癌王再爆，1+1+1＞3？

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“癌王”胰腺癌的突破面临关键井喷期。

先是Revolution Medicines（RVMD）的RAS（ON）抑制剂Daraxonrasib（下称“dara”）在针对二线转移性胰腺癌患者RASolute 302研究中实现PFS、OS翻倍，Daraxonrasib成为大药已毫无悬念。

更惊喜的是， Tango Therapeutics（TNGX）和RVMD的 PRMT5+RAS联合疗法数据更是给胰腺癌治疗突破投下了一枚深水炸弹： 在12位二线/三线MTAP缺失型胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，uORR达92%，6个月无进展生存率（PFS率）达90%，这和 RVMD单药在RASolute-302中的关键数据（ORR 33.2%、6个月PFS率58.7%）拉开了极大差距。

凭借着PRMT5抑制剂 Vopimetostat（ 下称“Vopi” ）的单药和联用RAS在 MTAP缺失癌症领域的潜力，TNGX今年累计涨幅超过270%。

如今另外一个 PRMT5抑制剂赛道竞争者 Ideaya 提出了“ RAS+PRMT5+ MAT2A ” 三联疗法的设想，癌王的治疗探索能否更进一步？

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Tango与RVMD的联合数据足够惊艳

TNGX 这次 PRMT5+RAS联合疗法针对的 MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失患者在全球癌症患者群体占10%-15%，而在 胰腺癌（主要为PDAC）人群中的发生率可达40%， 肺癌占比约15%。 MTAP 缺失患者往往提示更差的预后，且对免疫治疗在内的多种疗法效果有限。

虽然市场不乏质疑，12个人的数据，说服力似乎不足，但当前看来联合疗法的安全性、对比单药拉开的疗效实在是太顶了。

先从对比 Dara单药的几个维度看：

1）患者基线角度，TNGX联合疗法目前披露的患者 数据 超过半数为三线治疗（70%存在肝转移），Dara单药RASolute 302研究入组的100%为二线患者，尽管联合疗法占了“精准筛选的便宜”，但也要看到联合疗法在线数更靠后患者下展现出的强大协同效应；

2）疗效角度，真正令市场为之侧目的是mPFS数据（肿瘤药物早期ORR惊艳的案例不少），Vopi+Dara除了ORR惊艳外（uORR为 92% ）， 6个月PFS率90%（mPFS未达到），中位随访约6.8个月；而 Dara单药在RASolute 302研究中RAS G12人群的6个月PFS率为58.7%，mPFS为7.3个月；

3）安全性角度， 相比Dara单药治疗，联合方案的安全性表现更佳。在PDAC的DL1剂量组中，Vopi联合Dara方案的皮疹发生率为44%，腹泻为31%，口腔炎/黏膜炎为56%，上述不良事件未出现3级事件，且未观察到剂量限制性毒性（DLT）。

Dara单药展出的毒性并不轻， RASolute 302研究中≥3级TRAE为43.6%，皮疹≥3级13.7%、口腔炎≥3级12.0%、腹泻≥3级5.4% 。 TNGX指出，PRMT5抑制可能通过上调MAPK通路激活，从而改善RAS 靶向相关毒性。

即便是与 Vopi单药的疗效对比， Vopi+Dara也拉开了很大的差距：TNGX在 2025年10月披露过Vopi单药在2L MTAP缺失PDAC的数据显示，在 24名患者中 ORR为25%（含2例uPR），mPFS为7.2个月。

Vopi+Dara的数据，不仅进一步确立了RAS（ON）抑制剂在胰腺癌的Backbone地位，同时还把自己 RAS（ON）抑制剂MATP缺失联合伴侣的标签贴得死死的，这极其有利于TNGX后续BD和M&A。

02

IDYA宣称BIC，并推进三联疗法

同样是PRMT5赛道有力竞争者的 Ideaya在 Vopi+Dara数据发布后发声，一是表明自家的 PRMT5抑制剂是潜在的BIC，二是它们已经与罗氏RAS抑制剂达成临床合作，后续要推进“ RAS+PRMT5+MAT2A ” 三联疗法。

Ideaya为什么敢说自己的 IDE892是潜在BIC，大概率看到了 Vopi在设计上存在的一些问题。

在这里先解释一个事儿， MTAP缺失的肿瘤细胞属于一个异常"代谢失衡"环境，由于MTAP酶的缺失，细胞内MTA的代谢物大量积累，而正常细胞中赖以维持功能的SAM则相对充足（MTA基本检测不到）。

接下来提Vopi可能的问 题：

1）正常组织误伤 - Vopi 在 MTA存在时（或高浓度状态）能更好地结合PRMT5，但它不会主动规避SAM占据状态下的PRMT5（正常细胞），只要药物浓度够高它就会结合，这也是其贫血副作用发生的归因（3级发生率13%）；

2）剂量天花板 - 由于正常组织也受到抑制，那么剂量窗宽度便会受到正常组织毒性的影响， 这也是为何Vopi从50mg一路测到800mg，最终选定250-400mg。（ 在与Dara联合组探索中，采用250 mg Vopi（DL2）时，发现3级皮疹/口腔炎相关DLT出现并整体3级AE升高，后续计划推进DL1： 200 mg Vopi + 100 mg Dara ）；

3）患者间差异 - 不是所有MTAP缺失的肿瘤都会把MTA积累到同样的高度，一旦肿瘤内MTA水平下降（哪怕还保持MTAP缺失状态），Vopi的选择性窗口就会自动变窄，正常组织和肿瘤之间的抑制差距缩小，有效治疗窗口就收紧了；

Ideaya的IDE892做了一件事，它不仅被设计为在MTA存在时更好地结合PRMT5，它还被专门设计成在SAM浓度高时结合极慢，主动回避正常细胞里SAM占据的PRMT5状态，它变成了可以主动筛选，而不是Vopi的被动识别，这就是为什么IDE892的生化选择性能达到≥1400倍，而Vopi的细胞水平选择性约为45倍。

选择性上来了，那么存在的剂量窗、安全性问题迎刃而解，疗效强化的潜力也可能进一步加大。

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重视PRMT5/ MAT2A 的方向

Ideaya的 IDE892最大差异化，不是前面提到的特殊设计机制，而是它从一开始就为自己找好了一个"最佳搭档"， MAT2A 抑制剂IDE397。

IDE397的作用是压低肿瘤细胞里的SAM浓度。

SAM一旦降低，有两件事同时发生：一是肿瘤细胞里原本就高的MTA相对优势进一步拉大，IDE892更容易锁定PRMT5；二是SAM的减少本身进一步"打开"了IDE892更爱结合的那个PRMT5状态。两者互相强化，形成一个正向循环。

AACR 2026的动物实验数据显示，这个组合在远低于单药有效剂量的情况下，就让多种MTAP缺失肿瘤模型实现了完全退缩。这是Vopi单药路径做不到的，同时Vopi+Dara肿瘤消退深度也有所不及，均因它没有这样一个最佳配套伙伴。

从机理上来看，IDYA管理层提出的三联疗法完全不是停留在口号上的，而是一条值得探索的大潜力方向，因为前面 IDE892+ IDE397的临床前数据已经有打底。

在MATP缺失的胰腺癌患者中，PRMT5抑制剂和RAS抑制剂打击的两条通路独立驱动肿瘤，同时阻断可产生乘法效应，这在Dara+Vopi已经初步验证。

而加入MAT2A抑制剂，可以限制细胞命运转变和表观遗传改变，而这些正是驱动RAS单药耐药旁路的主要机制。在三联疗法中MAT2Ai充当耐药预防层，延长RAS抑制的持久性。在过去IDYA披露的IDE397人体数据中，疗效和安全性都可圈可点。

PRMT5/MAT2A赛道正在热起来，吉利德、百济、石药都在加快入局，如今TNGX的数据，可能将加快更大的BD和M&A出现。

结语： TNGX已经计划将Dara+Vopi的组合推进到一线胰腺癌去化疗领域，过去 Dara单药将二线胰腺癌患者生存期翻倍，如今期待这一组合能在Dara的基础上再把患者生存期翻一番，而三联疗法的开展，让MATP缺失的胰腺癌患者，多了更多的期待。

期待RVMD、TNGX和IDYA更多的研究成果，届时市值进一步扩张，也只是水到渠成的事情。

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