6封FDA拒信，5家倒在同一个坑里！

申办方不能将CDMO问题视为供应商的孤立责任，而需承担最终质量管控义务。 在FDA日趋严苛的监管环境下，对CDMO的供应链管控能力，已与临床研发能力同等重要。反之，能否按时稳定、保质保供，正在考验CDMO，这是其参与市场竞争的根本性核心能力，不能丢失。

新一代高磷血症药上市再度被拒，第三方CDMO出问题

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Unicycive Therapeutics 在6月30日发布的公告中表示，收到FDA对其碳酸氧镧（OLC）治疗慢性肾病透析患者高磷血症NDA发出的完整回复函（CRL）。该药已先后两次收到FDA CRL，驳回根源均为第三方CDMO生产场地cGMP合规缺陷，全程未质疑药物临床疗效与安全性。

2025年6月30日，首轮NDA审评到期，FDA完成现场检查查实供应商GMP违规，下发首封CRL；企业9月召开A类咨询会，FDA确认无需补充临床试验，公司同步新增备用产线、推动原厂整改，2025年底重新提交NDA。2026年1月29日，FDA受理二次申报，PDUFA目标日定为2026年6月27日，但本次审评周期内FDA未对涉事第三方厂商安排二次现场检查，直接判定此前合规缺陷未闭环，于2026年6月30日正式出具第二封CRL，仅附带药品标签微调次要问题。

公告发布当日公司股价暴跌超37%，多家律所启动投资者集体诉讼，市场对其供应链管控能力信心大幅下滑。

现金流层面，截至2025年12月31日，公司现金、现金等价物及短期投资合计4130万美元，管理层称现有资金可支撑运营至2027年。但两次CRL持续叠加工厂整改、合规咨询、商业化团队运维等刚性支出，产品短期无法产生销售收入，企业后续大概率依靠股权增发融资，持续稀释原有股东权益。

OLC相较传统碳酸镧吞咽更友好、肠胃副作用更低，美国高磷血症药物市场规模18–22亿美元，机构预测稳态峰值销售额4.2–5.5亿美元，审批延期将大幅压缩市场渗透周期。若第三次CDMO代工场地仍未通过FDA复查，该药上市时间大幅延后，拖累销售兑现节奏、消耗现金，Unicycive的压力会更大。整体来看该药临床价值获得FDA充分认可，但CMC供应链预判失误、监管现场检查缺失直接造成两次审批失利，短期经营与估值不确定性显著抬升。

公开资料显示，OLC的CDMO是总部位于印度的Shilpa Medicare Ltd。

FDA给6家药企发了CRL，5家与CDMO有关

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Unicycive之外，近期，不少药企遭遇FDA生产相关完整回复函。

6 月 26 日，Sobi 宣布，其用于成人难治性、未控制痛风的创新疗法 NASP（纳米包裹西罗莫司 - 聚乙二醇化尿酸酶）的美国 BLA 上市申请收到 FDA 完整回应函（CRL）。美国目前超 1200 万痛风患者，其中约 20 万为难治性痛风。NASP 为每 4 周一次静脉输注的双组分创新疗法，核心作用为长效控尿酸、抑制耐药与过敏反应：纳米包裹西罗莫司可大幅降低抗药抗体（ADA）产生，避免传统尿酸酶疗效衰减、输注不耐受问题；聚乙二醇化尿酸酶可高效降解血尿酸，持续减少体内致病性尿酸盐沉积，实现长期病情控制。

此前，该药上市申请基于两项全球Ⅲ 期临床 DISSOLVE 1、DISSOLVE 2（双盲、安慰剂对照）。试验均达到治疗 6 个月内≥80% 时间维持血尿酸＜6mg/dL 的主要终点。6 个月延长期数据还显示，75% 的应答患者在 12 个月时仍持续有效。同时患者实现痛风石消退、痛风发作减少、生活质量显著改善。

本次拒批无任何临床疗效、安全性问题，仅要求补充双组分生产控制数据、整改合同生产机构（CDMO）的生产缺陷。一般来说，整改完成后重新递交 BLA，审评周期约 6–9 个月。

图源： Pharmaceutical Technology

差不多同期，Lantheus因生产问题被拒的上市申请药物是LNTH-2501 (镓[68Ga]依多曲肽, Ga 68 edotreotide)。这是一款PET诊断成像试剂盒，其用途是通过正电子发射断层扫描（PET）来定位生长抑素受体阳性（SSTR+）的神经内分泌肿瘤（NETs）。FDA发出的完整回复函（CRL）中未对药物的安全性和有效性提出质疑，问题完全集中在第三方生产商的设施相关条件未得到解决上。

更早之前，AbbVie和Grace Therapeutics也接连收到CRL，两份文件均指向生产问题。AbbVie收到的CRL涉及的是其候选药物TrenibotulinumtoxinE（TrenibotE），用于治疗中重度眉间纹（即皱眉纹）。FDA要求提供关于制造工艺的额外信息，但AbbVie在公告中未明确说明生产问题出在自家工厂还是第三方厂商。

Grace Therapeutics收到的CRL涉及的是GTx-104，这是尼莫地平的一种新型注射制剂，用于治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血。该公司明确表示缺陷与其第三方合同生产组织（CMO）的生产工厂有关，问题不在公司自身。

今年3月，Incyte旗下PD-1抑制剂Zynyz的上市申请也因诺和诺德印第安纳州工厂的持续问题而遭遇类似命运。详见：

图源：pexels

结语

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从上述6款新药被FDA拒批的案例来看，其中5款直接与第三方CDMO的生产问题相关，且均未涉及临床疗效与安全性质疑。这说明即便药物临床数据再优秀，只要CMC环节存在缺陷，FDA即可直接拒绝批准。Unicycive的案例尤为典型——首轮因CDMO合规问题被拒后，企业在二次申报中自认已推动整改，但FDA甚至未安排现场复查即判定缺陷未闭环，再度出具CRL。这表明FDA对供应链风险的容忍度极低，申办方不能将CDMO问题视为供应商的孤立责任，而需承担最终质量管控义务。

对药企而言，CMC问题不只是后台支持职能，而是决定新药上市成败的关键变量。单一CDMO依赖、整改成效自评偏差、缺乏备用产线验证，都可能导致NDA路径被卡死，带来上市延误、现金消耗、股价暴跌和诉讼缠身的连锁反应。建议药企前置CDMO审计、建立双源供应体系，并在NDA提交前主动与FDA确认场地合规状态。在FDA日趋严苛的监管环境下，对CDMO的供应链管控能力，已与临床研发能力同等重要。

参考来源：

[1] 企业官网

[2] fiercepharma

[3] Pharmaceutical Technology

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撰写编辑：May / 封面图来源：网络

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