前沿丨中肿新研究揭示肝癌仑伐替尼耐药新机制

近日，中山大学肿瘤防治中心元云飞团队在肿瘤学国际权威期刊《癌症研究》（Cancer Research）上发表题为“HSPA6通过促进相分离介导的TXNRD1稳定化抑制铁死亡，驱动肝细胞癌仑伐替尼耐药”的研究成果（点击文末阅读原文查看）。本研究揭示了热休克蛋白HSPA6通过液-液相分离机制促进肝细胞癌耐药的分子机制，并发现降糖药物卡格列净可干扰这一保护性程序，并增强仑伐替尼的抗肿瘤作用，为克服肝癌靶向治疗耐药提供了新的潜在干预靶点和联合治疗思路。

临床难题：仑伐替尼耐药，肝癌患者长期获益受损

肝细胞癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。仑伐替尼作为晚期肝细胞癌的重要一线系统治疗药物，可为部分患者带来生存获益。然而，治疗过程中获得性耐药较为常见，限制了疗效的持续性。

肿瘤细胞如何在药物压力下重塑抗氧化防御、逃避细胞死亡，是导致仑伐替尼耐药的重要科学问题。铁死亡作为一种由脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，近年来被认为是克服肿瘤治疗耐药的潜在突破口，但其在肝癌仑伐替尼耐药中的关键调控机制仍有待阐明。

机制揭秘：HSPA6相分离，为肿瘤细胞构筑“铜墙铁壁”

聚焦这一临床难题，研究团队整合临床肝癌患者肿瘤组织蛋白质组学、仑伐替尼耐药细胞模型、全基因组CRISPR筛选及转录组学分析，发现热休克蛋白HSPA6在仑伐替尼耐药肝癌细胞及疗效不佳的临床样本中显著升高，并与不良预后相关。

多维分析锁定HSPA6为仑伐替尼耐药关键分子

进一步机制研究发现，在仑伐替尼治疗压力下，HSPA6可依赖其内在无序区发生液-液相分离，形成动态蛋白凝聚体。通俗地说，这相当于肿瘤细胞在药物攻击下，为自己搭建了一个临时的“保护罩”或“避风港”。这些凝聚体可募集去泛素化酶USP9X，并稳定抗氧化蛋白TXNRD1，进而抑制脂质过氧化和铁死亡，促进肝癌细胞存活及耐药。

破解方向：降糖药卡格列净“干扰”保护程序，有望增效

研究还发现，降糖药物卡格列净可干扰HSPA6介导的保护性程序，并增强仑伐替尼诱导的铁死亡。在患者来源类器官（PDO）和患者来源异种移植（PDX）等临床前模型中，卡格列净与仑伐替尼联合应用显示出增强抗肿瘤作用的潜力，为探索克服肝癌仑伐替尼耐药提供了新的联合治疗思路。

研究示意图

本研究揭示了“HSPA6相分离—USP9X募集—TXNRD1稳定化—铁死亡抑制”这一促进肝癌仑伐替尼耐药的新机制。该发现不仅为理解肝癌细胞如何在药物压力下逃避铁死亡提供了新的视角，也提示靶向HSPA6可能成为未来探索联合治疗策略的候选方向。相关治疗策略仍需在更多临床前研究和前瞻性临床研究中进一步验证。

中山大学肿瘤防治中心实验研究部/肝脏外科牛艺副研究员、汪晨伟博士和元云飞教授为论文的共同通讯作者，曾毅博士研究生和黄振坤博士为论文的共同第一作者。本研究获得国家自然科学基金等项目支持。

研究者简介：

通讯作者 元云飞

中山大学肿瘤防治中心二级教授、二级研究员、一级主任医师、博士生导师，肝脏外科主诊教授。华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI。擅长肝脏肿瘤的外科治疗和介入治疗。中国医师协会外科医师分会肝脏外科专家工作组专家委员，广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专业委员会主任委员。《Cancer Communications》编委，《中华普通外科学文献电子版》编委，《中华肝脏外科手术学电子版》编委，《岭南现代临床外科》编委。

通讯作者 牛艺

中山大学肿瘤防治中心实验研究部副研究员，硕士生导师。主要从事肝脏肿瘤的基础研究工作，关注以临床问题为导向的肝癌发生发展机制及新干预策略。以第一/通讯作者（含共同）在Hepatology、Nat Commun、Adv Sci、Oncogene等高水平期刊发表科研论文多篇。主持国家自然科学基金青年项目1项，面上项目1项，广东省自然科学基金面上项目一项。担任Interdisciplinary MEDICINE (IMed)杂志青年编委。

通讯作者 汪晨伟

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主治医师。担任广东省药学会肝胆肿瘤多学科治疗专家委员会委员、广东省病理生理学会肝病专业委员会委员、广东省医药质量管理协会肝胆胰微创技术专业委员会委员。主持国家自然科学基金-青年项目1项和广东省基础与应用基础基金-青年项目1项。以第一作者或共同第一作者身份在J Exp Clin Canc Res，Clin Transl Med，Liver Int等期刊发表论文多篇。

来源： 中山大学肿瘤防治中心订阅号

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