文献学习‖分子靶向药物在颅咽管瘤新辅助和挽救性治疗中的应用

研究概述

颅咽管瘤是罕见的、组织学上为良性但具有侵袭性的颅内肿瘤，常导致严重的视力、内分泌和下丘脑功能障碍。分子分型的进展使得系统性分子靶向治疗的应用成为可能，尤其在复发或难治性病例中，目标是减少进一步手术或放疗对下丘脑-垂体轴造成的损伤。目前公认有两种生物学和临床特征不同的肿瘤类型：乳头型颅咽管瘤（Papillary craniopharyngioma，PCP）主要见于成人，约95%的病例存在BRAF V600E突变；造釉细胞型颅咽管瘤（Adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）更常见于儿童和年轻成人，其特征为69%-100%的病例存在CTNNB1突变，影响Wnt/β-catenin信号通路，并在影像学上表现为囊性生长模式。就各亚型而言，不良事件总体呈该类治疗预期范围内且可控，但关于长期内分泌、下丘脑和神经认知结局的数据仍然匮乏。本综述综合了当前关于颅咽管瘤新辅助、辅助及姑息性系统性靶向治疗的证据，并强调了该治疗在临床实践中持续存在的考量问题。

研究内容

人群与流行病学

ACP呈双峰年龄分布，高峰分别为5-15岁和45-60岁，使其成为儿童人群中的主要亚型。相比之下，PCP最常见于成人，主要发生于50-60岁年龄段。虽然PCP在历史上曾被认为是成人的专属疾病，但自2018年以来已有零星儿童病例报告并经证实存在BRAF V600E突变，不过这些病例仍然罕见（约占所有PCP病例的3%）。

分子与遗传学特征

两种颅咽管瘤类型具有互斥的基因改变，这决定了它们的分子发病机制。ACP由CTNNB1体细胞突变驱动。这些突变导致β-catenin的病理性稳定及Wnt/β-catenin信号通路的组成性激活。二代测序研究未在ACP中发现除CTNNB1外的其他复发突变，表明该基因为关键的致病驱动因素。

PCP的特征是94%-95%的病例存在BRAF V600E突变，该突变激活RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路。BRAF V600E的存在具有重要的治疗意义，因为这些肿瘤对BRAF和MEK抑制剂联合治疗表现出显著的响应性。

最近的多组学分析提示ACP内部存在进一步的分子异质性，确定了三种可能的分子亚型：Wnt亚型、ImA亚型和ImB亚型。这些亚型与不同的影像学特征、组织学特点和临床结局相关，其中Wnt亚型的无事件生存期较ImB亚型更长。

乳头型颅咽管瘤的治疗

在BRAF V600E突变的PCP中，BRAF/MEK双重抑制在早期前瞻性研究中显示出较高的客观缓解率。在具有里程碑意义的Alliance A071601 II期新辅助治疗试验中，使用维莫非尼联合考比替尼，16例患者中有15例在4个月时达到部分缓解或更佳疗效，中位肿瘤体积缩小91%。在法国多中心队列中，达拉非尼联合曲美替尼治疗（n=16），94%的患者达到部分缓解或更佳疗效。随访缓解情况分类为亚全缓解（12/16）、部分缓解（3/16）和疾病稳定（1/16）；平均体积缩小率分别为新辅助88.9%、辅助73.3%和姑息性91.8%。近期一项包含21项研究、54例患者的系统综述同样报告了中位肿瘤体积缩小率总体为89%（新辅助90%、辅助85%、姑息性88%），体积缓解率高达94%（Alliance试验）和93%（法国队列）。

此外，疾病控制似乎与治疗依从性密切相关。Alliance A071601的随访数据显示，12个月无进展生存率为87%，24个月为58%。重要的是，在接受方案规定的维莫非尼-考比替尼治疗期间无患者出现进展，而在停止方案治疗的患者中，7例中有6例在中位随访23个月时无进展证据。治疗中断后常在3个月内出现快速复发；然而，再次启动治疗时肿瘤仍保持响应，即使经过多个疗程也未出现获得性耐药证据。个案报告进一步描述并证实了中断治疗后肿瘤再生长，以及再次挑战治疗后重新出现响应，提示肿瘤对MAPK信号通路存在持续的致癌依赖性。

还应注意的是，肿瘤形态影响治疗响应，混合型肿瘤比纯实性或纯囊性病变的响应显著更快且更强。这可能反映了药物渗透性的差异，以及观察到强化成分的体积缩小（96%）大于囊性成分（82%）的现象。

因此，新辅助BRAF/MEK治疗的一个主要实用价值是促进更局限的局部治疗；多个病例系列描述了显著的体积缩小，使得有限切除和/或放疗计划降级（包括更小的靶区体积）成为可能，其目标是尽量减少额外的下丘脑损伤。在新辅助治疗模式下，数月内（约3-6个月）约85%-90%的肿瘤体积缩小使得手术方式可以更保守，并在部分病例中推迟了手术。从概念上讲，“药物性减瘤”符合下丘脑保护原则，减少了对解剖结构受限肿瘤进行广泛分离的必要性。

值得注意的是，2025年NCCN儿童中枢神经系统肿瘤指南现已将达拉非尼/曲美替尼和维莫非尼列为BRAF V600E突变肿瘤在辅助及复发/进展情况下的首选靶向治疗。这既体现了该治疗的疗效，也反映了其广泛的应用。

造釉细胞型颅咽管瘤的治疗

ACP的靶向治疗目前仍主要处于研究阶段。大多数全身性治疗策略仅得到小型临床报告和早期转化数据的支持，而非前瞻性疗效试验。既往对ACP囊液的研究显示，IL-6水平高达脑脊液中IL-6水平的50000倍。作为促炎信号通路的驱动因子，IL-6与囊肿形成、肿瘤进展和局部组织侵袭相关。IL-6驱动的强烈炎症反应被认为是ACP易黏附于视交叉和下丘脑等邻近结构的潜在原因。以IL-6/IL-6受体阻断剂（托珠单抗±贝伐珠单抗）靶向IL-6的治疗策略，是目前已发表的ACP全身治疗中产生最具可重复性的方法，其作用主要体现在囊肿控制而非实性成分的持久清除。

Grob等人报道了两例复发性囊性病变的儿童患者，接受托珠单抗（±贝伐珠单抗）治疗后囊性病灶负荷显著减轻。另一项报道描述了一名儿童患者接受每两周一次静脉托珠单抗治疗后囊性进展获得长期稳定。Webb等人近期发表了一例托珠单抗+贝伐珠单抗控制复发性ACP囊性成分的病例报告。总体而言，IL-6/IL-6R阻断似乎是控制囊液积聚的一种有前景的非手术策略，虽然实性结节通常持续存在，但在经过精心选择的患者中，这可能有助于推迟高风险局部干预措施。CONNECT 1905试验是一项II期临床试验，目前正在招募1至25岁患者，以评估托珠单抗对进展性或复发性ACP的疗效。

MAPK通路抑制的实验性治疗

与PCP不同，ACP的MAPK/ERK靶向治疗迄今尚未显示出一致的临床获益。分子谱分析和分区水平研究显示ACP（尤其是复发性疾病）中存在MAPK/ERK通路激活，这为即使没有BRAF V600E突变的情况下使用MEK抑制剂提供了生物学依据。在体外移植模型中，MEK抑制剂（如曲美替尼）可减少增殖并增加凋亡，支持其转化研究的价值。CONNECT 2108试验是一项正在进行的II期临床研究，评估口服MEK1/2抑制剂比尼替尼在儿童ACP中的应用。另一项CONNECT 2103试验目前正在招募复发性ACP的儿童患者，根据既往放疗状态进行分层，接受比尼替尼治疗，主要终点为影像学缓解。虽然评估MEK抑制剂的临床试验正在进行中，但临床经验仍然非常有限，且在下丘脑-垂体生理功能脆弱的患者中存在潜在安全性问题。

其他治疗

对颅咽管瘤免疫微环境的研究也揭示了潜在的免疫治疗靶点。免疫组织化学研究显示颅咽管瘤中免疫相关靶点高频表达，包括程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和高水平B7-H3表达，提示其存在免疫活性且可能具有可靶向性的微环境。B7-H3过表达已被独立报道，类器官模型支持B7-H3靶向策略的可行性，且治疗效果因方式而异，为进一步开发提供了依据。儿童神经肿瘤学联盟试验（PNOC029）正在评估妥沃拉非尼（泛RAF抑制剂）单药及其联合纳武利尤单抗（PD-1受体抑制剂）在39岁及以下新诊断或复发性ACP患者中的疗效，主要复合终点为12个月无进展生存率和生活质量，并在治疗完成后继续随访3年。尽管如此，ACP特异性免疫检查点抑制剂的前瞻性临床疗效数据仍然有限，这些药物仍在研究之中。

临床意义

本综述强调，BRAF/MEK靶向治疗在PCP的新辅助和挽救性治疗中应用日益广泛，而靶向治疗在ACP中的作用仍在研究中。在临床实践中，伴有BRAF突变的PCP成年患者，若出现复发或不可切除的病变，应考虑接受BRAF/MEK联合抑制治疗。在部分病例中，新辅助给药可实现显著的肿瘤缩小，便于手术切除，在某些情况下甚至可免除辅助放疗。

另外，对于ACP患者，尤其是有症状的囊性复发者，可考虑使用托珠单抗。在此情况下，治疗目标是疾病稳定和症状改善，而非肿瘤完全根除。鉴于目前缺乏针对ACP实性成分的成熟的全身性治疗，应尽可能鼓励患者参加临床试验。对于两种颅咽管瘤亚型，在治疗期间及治疗后，对视功能、内分泌状态、下丘脑对食欲和口渴的调节、认知功能及生活质量的系统和纵向评估至关重要。临床医生应保持对已知治疗相关毒性监测，并积极处理，因为在适当的支持治疗和剂量调整下，治疗通常可以安全地继续进行。

结论

BRAF/MEK抑制剂治疗已显著改变了PCP的治疗格局，而IL-6通路的抑制剂在ACP囊性成分的治疗中显示出前景。然而，这些靶向策略能在多大程度上转化为长期内分泌和神经认知结局的持续改善仍不确定。因此，亟需开展前瞻性研究，注重长期随访并纳入以患者为中心的结局指标。

参考文献：Joseph J, Neubecker,Daniel W, Griepp,Jeffrey P, Turnbull et al. Systemic Molecularly Targeted Therapies for Neoadjuvant and Salvage Craniopharyngioma: A Contemporary Narrative Review.[J] .Biomedicines, 2026, 14.

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