GLP-1的减重机制，有了新发现！盘点10项多肽疗法新研究

编者按：近年来，多肽疗法正迅速崛起为全球新药研发的重要方向。科学界也正在不断探索多肽药物的更多应用场景和潜力，从GLP-1类代谢疾病疗法的持续突破，到肿瘤、神经系统疾病等领域不断涌现的新型多肽分子，多肽药物的版图正在快速拓展。为了更好地满足全球合作伙伴的研发需求，药明康德围绕多肽及其相关化学偶联药物构建了一体化解决方案，覆盖多肽早期发现与优化、定制合成、共价连接、工艺开发以及CMC等关键环节，并提供药代动力学分析和免疫原性检测等整合生物分析解决方案，为发现和开发多肽及复杂多肽偶联药物提供有力支持。近期，多项前沿研究持续拓展多肽药物的治疗领域，并挖掘出具有转化潜力的新型多肽疗法。本文将梳理2026年上半年多肽研究领域的代表性研究进展。

延伸GLP-1RA的治疗边界

当下，以利拉鲁肽（liraglutide）、司美格鲁肽（semaglutide）等获批药物为代表，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已成为治疗2型糖尿病和肥胖症的关键药物。在此基础上，GIPR/GLP-1R双重激动剂——替尔泊肽（tirzepatide）的获批，进一步拓展了多肽类药物在长期体重管理中的应用版图。

随着相关研究的不断深入，GLP-1RA的多重机制与应用潜力被持续挖掘，其影响力已从糖脂代谢延伸至骨关节、神经保护等多个方向。2026年上半年，多项重要研究展示了这一领域的多维进展。

《细胞-代谢》的一项研究发现，司美格鲁肽对代谢性骨关节炎展现出显著的软骨保护作用，且这一疗效独立于其减重效果。在为期12周的药物干预后，治疗组小鼠的软骨退化、滑膜炎和骨赘形成均显著减轻，软骨基质蛋白表达得到恢复，同时疼痛敏感度降低、自主活动能力明显改善。机制研究表明，司美格鲁肽能够调控软骨细胞内糖酵解与氧化磷酸化的能量平衡，为软骨修复提供充足的能量和合成原料，从而发挥直接的软骨保护作用。

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同样发表于《细胞-代谢》的另一项研究，开发了一种能够穿越血脑屏障的GLP-1RA。该分子通过激活大脑内GLP-1R，促进星形胶质细胞与神经元之间的乳酸和脂质转运，发挥神经保护作用并缓解阿尔茨海默病（AD）中的代谢紊乱。这一发现提示，GLP-1R激动剂有望通过改善脑内代谢耦合，成为AD治疗的潜在新策略。

在减重领域，《自然》杂志报道了一款具有创新设计理念的单分子五重激动剂——GLP-1-GIP-Lani。该分子将GLP-1/GIP双受体激动活性与PPARα/γ/δ三重激动剂lanifibranor巧妙结合，实现了“多受体激动”与“组织特异性递送”的协同设计。在肥胖合并胰岛素抵抗的小鼠模型中，该五重激动剂在减重、降糖和改善胰岛素敏感性方面均显示出显著提升。尤为重要的是，在GLP-1–GIP多肽骨架的导向下，lanifibranor被高效、精准地递送至目标细胞，其有效剂量可降至常规临床用量的近七千分之一，大幅降低了全身给药带来的不良反应风险。

理解GLP-1RA的全新作用机制

在GLP-1RA的适应症研究之外，多项工作聚焦于其作用机制的深层解析。这些发现不仅帮助我们理解此类药物的疗效来源，也为开发更精准的肥胖治疗方案提供了理论依据。

今年5月，《自然》发表的一项研究借助口服小分子GLP-1RA及人源化小鼠模型，揭示了此类药物抑制食欲的深层神经机制。研究发现，GLP-1RA不仅能作用于下丘脑和脑干的经典饱腹通路，还可直接激活中央杏仁核（CeA）中的GLP-1受体阳性神经元。该调控枢纽独立于稳态摄食系统，专门负责抑制由感官愉悦驱动的奖赏性摄食行为。进一步的神经环路示踪显示，中央杏仁核通过投射至腹侧被盖区（VTA），显著削弱高脂饮食所诱导的多巴胺释放，从而在源头上抑制对美食的“渴望”。

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另一项《自然》研究则从遗传学角度解释了GLP-1药物反应的个体差异。研究发现，GLP-1受体基因上的错义变异rs10305420与减重效果呈强关联，每个效应等位基因可额外带来约0.76 kg的体重下降。在副作用方面，GIP受体基因上的rs1800437变异与呕吐风险高度相关，但该关联仅存在于使用替尔泊肽的人群中，在使用司美格鲁肽的人群中未观察到。基于上述发现，研究者构建了GLP-1药物反应预测模型，可解释约25%的减重个体差异，并对恶心、呕吐风险进行分层预测，有望推动更加精准的肥胖治疗模式。

《科学-进展》的一项研究则聚焦于GLP-1受体上的另一个自然变异——A316T。该突变本身具有代谢保护效应：在携带该变异的小鼠模型中，个体在代谢压力下表现出更低的血糖、更慢的体重增长，并伴随胰岛结构和肝脏代谢的有利改变。然而，这些小鼠对GLP-1类药物的治疗反应却明显减弱。研究认为，A316T变异使受体长期处于半激活状态，从而降低了对药物诱导进一步活化的响应能力，这一发现为个性化用药提供了重要参考。

更多新型多肽不断浮现

在GLP-1RA之外，科学家们还在其他疾病领域挖掘了多种具有转化潜力的新型多肽疗法。

今年3月，《细胞》一项研究报道了名为SPYTAC的全合成双特异性多肽技术。研究展示的一类多肽分子通过巧妙的“搭桥”设计，可同时结合致病蛋白Aβ和细胞表面的LRP1受体。由于LRP1兼具介导血脑屏障转运和促进胞内降解的双重功能，多肽分子能够有效将Aβ引导进入细胞并递送至溶酶体降解，实现了外周与中枢的“双重清除”。在阿尔茨海默病小鼠模型中，该双特异性多肽不仅有效降低了Aβ负荷，还显著改善了学习和记忆能力。由于它不含可能引发免疫反应的抗体片段，脑部炎症和微出血风险显著降低，展现了更高的治疗安全性。

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发表于《自然-生物医学工程》的一项研究，则成功开发了WNT7Bᴿᵀᴵᴰ多肽——一种WNT蛋白衍生的骨骼合成代谢肽。该研究创新性地重构了WNT7B蛋白的关键结构域，使其能够特异性地激活间充质干细胞（MSCs）并促进骨骼形成。在老年小鼠和骨质疏松猪模型中，WNT7Bᴿᵀᴵᴰ展现了强大的骨再生治疗潜力。

此外，《科学-进展》报道了名为“Actinator”的合成多肽，其来源于人β-肌动蛋白序列。研究发现，Actinator能够调节细胞骨架的动态，通过短暂处理即可显著增强病毒载体对细胞的转导效率，提升幅度可达20–30倍。机制上，Actinator通过调节肌动蛋白结合蛋白来促进肌动蛋白的动态变化，从而打破限制病毒进入的“皮层肌动蛋白屏障”。由于CAR-T细胞制备常需借助慢病毒载体实现基因递送，Actinator有望为基因和细胞疗法提供一种高效的增效工具。

《自然-通讯》的一项研究，揭示了一条由UFMylation新型类泛素化修饰驱动的全新促癌信号轴，并开发了靶向治疗性多肽。研究发现，AKT激酶会受该类泛素化通路的精准调控，并显著增强其促癌信号。针对这一回路中的关键蛋白-蛋白相互作用，团队设计了多肽PDAU，它能有效阻断该促癌信号通路。在动物模型中，PDAU多肽显著抑制肿瘤进展并增强化疗敏感性，且对正常细胞影响轻微，提示其可能具备更宽的治疗窗口，为靶向“难成药”相互作用界面提供了新范例。

总体来看，2026年上半年，以GLP-1RA为代表的多肽疗法研究不仅在适应症拓展上持续突破，也在作用机制解析和个体化治疗策略上取得了重要进展。与此同时，从阿尔茨海默病、骨再生到肿瘤治疗，多肽药物也在更多领域展现出广阔的临床转化前景。这些成果不仅丰富了多肽药物的理论基础，也为后续药物设计与临床开发提供了支撑与思路。

一体化平台赋能多肽药物研发

从代谢性疾病到中枢神经系统疾病及肿瘤领域，多肽药物治疗版图的拓展，驱动着更多创新候选分子进入开发阶段。如今，多肽药物的发现、开发与生产环节仍面临着一系列挑战。作为医药创新的赋能者，药明康德依托一体化平台协同优势，构建了覆盖药物发现、机制研究、药代动力学评价以及开发与生产的多肽药物研发体系，为合作伙伴提供端到端支持。

其中，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖多肽早期发现与优化的一体化解决方案，为合作伙伴提供从先导化合物发现到候选分子推进的系统化支持。平台整合多肽DNA编码化合物库（DEL）与展示技术等互补性发现技术，在同一项目中探索超过万亿级分子多样性空间，实现高效多肽先导化合物发现，依托超过3000亿规模的现成多肽库及高度可定制化设计能力，平台支持线性肽、环肽构建，并可引入上千种非天然氨基酸与多种环化策略，以提升分子稳定性与成药潜力。在“Hit-to-Lead”优化阶段，WuXi Biology结合高通量解码、计算建模与机器学习方法，并通过生物物理、生化、结构生物学、细胞与DMPK评估体系对结合、通透性、稳定性及功能进行系统表征，加速结构-活性关系（SAR）迭代与多肽性能优化。通过将发现技术、功能生物学与下游开发能力深度衔接，WuXi Biology帮助客户降低早期研发风险，加快多肽创新向临床候选药物的转化进程。

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同时，药明康德DMPK团队构建了面向多肽分子的综合优化体系，通过整合体外稳定性研究、体内药代评价与生物分析技术，支持研发团队在早期阶段即识别影响药代行为的关键因素，并实现数据驱动的分子优化决策。基于多肽DMPK策略专题研究与实践经验，团队通过选择与生理环境高度相关的研究体系，对多肽在全血、血浆、溶酶体及肝肾S9等多种生物基质中的稳定性与代谢路径进行系统评估，从机制层面解析降解模式与清除机制，为序列修饰与递送策略优化提供依据。同时，结合跨物种体内PK研究与组织分布分析，可进一步建立体外与体内结果之间的关联，提升药代预测的可靠性，并支持剂量设计与临床转化评估。

药明康德旗下WuXi TIDES多肽平台为原料药和制剂提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。多肽发现服务平台提供高通量库合成及定制合成服务，支持所有类型的多肽，包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物。此外，平台还为所有测试提供专门的分析支持，包括独特的对映体分析。凭借充足的产能及成功的商业化能力及经验，各团队可以无缝衔接快速扩大到任何规模，满足从临床前、临床到商业化阶段的多样化需求。除了化学合成能力，WuXi TIDES还提供各种口服、注射剂型以及灌装形式的制剂开发和生产服务。在同一质量体系下，为原料药及制剂提供一体化分析支持，以及全面的CMC申报资料撰写服务，从而能够帮助客户加速将其多肽药物推向市场。

展望未来，随着基础研究的持续突破与药物设计技术的不断迭代，多肽疗法有望为代谢疾病、神经退行性疾病、肿瘤及其他疾病领域的患者带来更多治疗选择。我们也期待，这些从实验室走出的前沿发现，能够加速跨越转化鸿沟，早日惠及全球患者，点亮新的希望。

参考资料：

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