新冠持续传播有解法！瑞香素两大作用，从源头减少病毒入侵

近期，中国疾控中心官网发布《全国新型冠状病毒感染疫情情况（2026年6月）》。数据显示，2026年6月份，全国31个省（自治区、直辖市）及新疆生产建设兵团报告新增确诊病例7.9万例，其中重症病例130例、死亡病例1例（基础疾病合并新冠病毒感染死亡），报告病例数总体呈上升趋势。哨点医院门急诊流感样病例新冠病毒阳性率也连续上升。

广东疾控数据显示6月新型冠状病毒（以下简称新冠病毒）感染确诊超2.6万例。香港地区新冠病毒活跃程度更是创下近一年新高，单月确诊人数暴增5倍，其中45例发展为重症、7例死亡。这一系列数据警示我们：新冠病毒仍在持续传播，对重点人群的生命健康构成现实威胁。

在此背景下，寻找安全、有效、广谱的抗病毒及炎症调控策略，依然是当前和未来应对新发病毒性呼吸系统感染的重要方向。瑞香素（7，8-二羟基香豆素）作为一种已在中国临床使用多年的天然香豆素化合物，近年来在抗病毒性肺炎领域展现出独特潜力。

瑞香素通过下调ACE2预防新冠病毒感染

新冠病毒主要通过其表面刺突蛋白与宿主细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合来入侵细胞。因此，降低ACE2表达是一种有效的预防策略。

1.高通量筛选发现瑞香素是ACE2的有效抑制剂

Yang等人利用携带ACE2上游调控序列标记的荧光素酶报告质粒，对已在中国临床使用的天然产物单体库进行了高通量筛选。结果显示，瑞香素能显著抑制ACE2 mRNA的转录。在PC9人肺上皮细胞中，瑞香素呈剂量依赖性地降低ACE2 mRNA水平，10~100 μM浓度均可显著下调ACE2表达，且剂量越高效果越明显。Western blot进一步证实，瑞香素处理降低了ACE2总蛋白的表达。

值得注意的是，瑞香素的类似物——伞形花内酯也能抑制ACE2表达，但4-甲基伞形花内酯活性降低，提示伞形花内酯的基本结构是抑制ACE2所必需的。而双香豆素类化合物瑞香素-7-甲醚反而显著增加ACE2 mRNA水平，说明香豆素结构的不同修饰对ACE2调控具有截然相反的效果。

2.瑞香素通过靶向HIF-1α和JAK2抑制ACE2转录

转录组测序分析显示，瑞香素处理PC9细胞后，下调的差异基因主要富集在HIF-1信号通路、糖酵解等通路。由于ACE2上游调控序列存在HIF-1α结合位点，HIF-1α活性增强可显著促进ACE2表达。

分子对接和表面等离子体共振实验证实，瑞香素能直接结合HIF-1α的264-313氨基酸结构域（KD=38.93 μM）。该结构域负责与HIF-1β形成二聚体，组装成具有转录活性的HIF1复合物。瑞香素的结合抑制了HIF-1α的活性，从而阻断了其对ACE2转录的促进作用。

此外，瑞香素还能结合JAK2的ATP结合域，抑制JAK2磷酸化，进而抑制STAT3的激活。由于STAT3也参与调控ACE2的表达，瑞香素通过“HIF-1α+JAK2/STAT3”双靶点协同抑制ACE2转录。

3.体内外实验验证：降低ACE2、抑制假病毒感染

新冠病毒假病毒感染实验证实，经瑞香素处理的PC9细胞对假病毒的感染易感性显著降低。在小鼠模型中，低剂量[9 mg/（kg·d）]和常规剂量[18 mg/（kg·d）]的瑞香素灌胃3 d即可显著降低肺组织中ACE2的mRNA和蛋白水平。免疫荧光染色也清楚地证实了ACE2蛋白表达的抑制。

在人体验证中，6例健康志愿者按标准治疗剂量[18 mg/（kg·d）]口服瑞香素5 d，鼻上皮细胞中ACE2水平显著降低。这一结果尤为关键——鼻上皮是新冠病毒感染的首要部位。该临床研究已在中国临床研究注册中心注册（ChiCTR2300077554）。

4.预防优势：不受病毒突变影响

瑞香素的作用靶点是宿主细胞的ACE2受体，而非病毒本身，因此其预防效果不受病毒突变的影响——无论病毒如何变异，只要其依赖ACE2入侵细胞，瑞香素就能发挥作用。加之瑞香素口服方便、储存便利、价格低廉、适合大规模生产，且已在中国脆弱人群（如冠状动脉粥样硬化性心脏病和血栓闭塞性脉管炎患者）中有长期使用历史，安全性良好。

瑞香素通过调控线粒体功能减轻病毒性肺炎炎症

1.病毒性肺炎中巨噬细胞线粒体功能障碍驱动炎症

病毒感染可诱导线粒体功能障碍，导致电子传递链损伤和代谢重编程。其核心表现包括：有氧糖酵解增加、ATP合成减少、线粒体活性氧（mtROS）产生增加。这些变化有利于巨噬细胞向促炎性M1表型极化。

M1巨噬细胞持续激活后，大量释放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子，形成“细胞因子风暴”。同时，mtROS作为促炎信号，进一步激活NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体。NF-κB与NLRP3形成相互增强的网络，持续放大炎症反应。这种失控的炎症最终导致肺组织损伤和纤维化。

2.瑞香素的线粒体保护作用

瑞香素已被证明能够通过改善线粒体功能来减轻氧化应激。具体机制包括：

抑制mtROS过度产生：瑞香素可显著降低线粒体活性氧水平，逆转氧化应激诱导的线粒体损伤。

稳定线粒体膜电位：防止线粒体膜电位崩溃，维持线粒体正常功能。

抑制细胞色素c释放：阻断线粒体凋亡通路的启动。

维持呼吸链复合物活性：保护线粒体电子传递链功能。

3.瑞香素调控三条关键炎症信号通路

（1）抑制NF-κB通路：瑞香素通过减少IκBα磷酸化和降解，限制NF-κB核转位，从而减少促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的产生。在LPS诱导的急性肺损伤模型中，瑞香素显著减少了间质性肺水肿和炎症细胞浸润。

（2）激活Nrf2抗氧化通路：瑞香素通过下调Keap1蛋白表达、促进Nrf2核转位，激活Nrf2依赖性抗氧化酶（HO-1、NQO1、GCLC等）的表达。这种抗氧化防御系统的激活有效清除了过量的活性氧。

（3）抑制NLRP3炎症小体：瑞香素可降低NLRP3、ASC和裂解caspase-1的表达，抑制细胞焦亡，减少IL-1β和IL-18的释放。在PM2.5诱导的慢性阻塞性肺疾病急性加重模型中，瑞香素显著抑制了NLRP3炎症小体介导的焦亡。

三条通路相互交织：Nrf2的激活可抑制NLRP3炎症小体，而NF-κB的抑制可减少NLRP3的转录诱导，三者形成协同效应。

总结

综合现有研究，瑞香素在病毒性肺炎治疗中的潜力体现在两个层面：

第一层：预防感染（“御敌于门外”）——通过靶向HIF-1α和JAK2下调呼吸道ACE2表达，减少SARS-CoV-2入侵机会。该机制已在细胞、动物和健康志愿者中得到验证。由于靶点是宿主受体而非病毒蛋白，这一策略不受病毒突变影响，具有广谱预防潜力。

第二层：控制炎症（“灭火于既燃”）——通过抑制线粒体mtROS过度释放、稳定线粒体功能，阻断巨噬细胞向促炎表型极化，从而抑制“细胞因子风暴”。瑞香素通过NF-κB、Nrf2和NLRP3三条通路的协同调控，实现抗氧化与抗炎的双重保护。

参考文献

[1]Yang QW，Yue CL，Chen M，et al.Daphnetin may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2[J].Scientific Reports，2024，14（1）：30682.

[2]Yuan Y，Li RY，Zhang YJ，et al.Attenuating mitochondrial dysfunction-derived reactive oxygen species and reducing inflammation：the potential of Daphnetin in the viral pneumonia crisis[J].Frontiers in Pharmacology，2024，15：1477680.