对话刘磊教授：为什么要化学合成蛋白质

化学家为什么要花大力气“人工合成”大自然里到处都是的蛋白质？清华大学化学系主任刘磊教授为您揭开“化学全合成蛋白质”背后的终极目的！#2026未来科学论坛#2026未来科学大奖
一、为什么要用化学方法“从头制造”蛋白质

李旭：刘老师您好。非常开心再次在未来科学大奖相关活动中与您相遇。我们第一次见面是在2024年，当时在北京共同参与未来科学大奖获奖成果的解说，我负责的是邓宏魁老师的工作。虽然我也是理科出身，也是您的师弟，但越走到研究前沿，越能体会“隔行如隔山”。您的工作恰恰把化学与生命科学这两个都很复杂的领域结合在了一起。

李旭（提问）：很多人提到蛋白质，首先想到的是营养、鸡蛋和牛奶。大自然中本来就有大量蛋白质，为什么科学家，特别是化学家，还要想办法用人工方法把蛋白质做出来？您这次报告的题目是“蛋白质从头化学合成”，化学家究竟为什么要做这件事？

刘磊：这个问题有两重答案：一重是科学哲学层面的，一重是实践应用层面的。

从科学哲学方面说，它牵涉到科学本体论的问题：蛋白质是谁制造的？从何而来？从演化生物学角度看，天然蛋白质可以理解为生命系统经过长期试错、迭代和稳定形成的结果。但我们能不能颠覆原来的定义，让蛋白质不再只依赖生命进化产生，而是通过人工设计，甚至人工智能参与的另一条演化路径，由一个非生命的物理化学体系创造出来？这样的物质能不能存在？如果能够存在，它会不会改变世界？

这是一个自然科学中非常根本、也非常持久的命题。上世纪五六十年代，中国老一代科学家推进人工合成牛胰岛素，背后也有类似的追问：如果连蛋白质都不能人工制造，又怎么谈向生命科学进军、探索人造生命？

这个问题还可以继续推演：宇宙中是否可能存在完全不同的蛋白质？如果有，我们能不能在真正遇到它之前，就先创造和研究类似的新物质，理解它背后的规律？如果我们连制造都不会，就很难系统学习这些规律。

从现实应用来说，化学合成可以帮助我们改变天然蛋白质固有的局限。例如，通过引入非天然氨基酸或其他化学结构，可以提高蛋白质的稳定性、结合能力和体内寿命，也可能改变它被生物系统识别和降解的方式。

化学创造的新蛋白质还可以形成明确的知识产权。天然蛋白质属于自然界和人类共享的资源；但如果我们创造出一个自然界中不存在、性能更好的新蛋白质或多肽药物，它就可能成为具有专利保护的原创产品。

替尔泊肽就是很典型的例子。它以人体内GLP-1、GIP等肠促胰素信号为基础，又进行了重要的化学重构。天然相关肽类在体内寿命很短，如果直接用作药物，可能需要频繁给药；经过化学改造后，替尔泊肽可以一周给药一次，同时具备更好的药效和产业价值。

所以，蛋白质化学合成一方面是非常基础的科学哲学问题，另一方面又是非常实用的技术：它可以创造解决真实问题的新蛋白质，并形成自主知识产权。

二、从“读懂生命”到“创造新物质”

李旭（提问）：过去学生命科学，我们一直在读懂DNA、读懂蛋白质、读懂三维结构。现在则开始主动创造，甚至创造自然界中原本不存在的物质。这是不是意味着，我们已经推开了一扇新的大门，无论是理解生命，还是改善健康，都可能因此走得更远？

刘磊：有些人工智能领域的乐观判断认为，未来十年人类可能解决所有疾病问题。我觉得这可能过于乐观，但从实践来看，我们确实已经拥有越来越多的新手段，可以更好地干预衰老速度、炎症过程和恶性细胞相关机制。

活到200岁的梦想也许还要等待更久，但至少我们有机会一代比一代活得更久、更健康、更快乐。要解决这些问题，不能只依赖从大自然中寻找现成答案，因为天然解决方案总有边界，效率也未必足够；更何况，有些答案在自然界中可能根本不存在。

人类历史已经反复证明：自然界没有直接给出解决所有烦恼的材料。我们找不到一块天然存在、拿来就能让人飞上天空的“钢”。钢是人类通过配比、冶炼和制造创造出来的，它不只是铁，而是经过设计、具有特定强度和性能的新材料。

同样，如果我们希望解决自然界没有解决的问题，例如显著延长健康寿命，就不能只向自然界索取答案，还要依靠人类创造新的物质。人类之所以能够飞上天空，不是因为找到了一片足够大的树叶，而是因为创造了自然界原本没有的工程体系。

三、肽酰肼连接反应：怎样提高蛋白质拼接效率

李旭（提问）：

想像炼钢那样，不依赖生物过程，或者干脆制造出自然界中本不存在的蛋白质。必须依赖于特殊的方式方法。这就必须要提到刘磊老师开发的一种特殊的蛋白质合成技术——肽酰肼连接反应。

这个名字对普通公众很陌生。您能不能用一个形象的比喻，解释它解决了什么问题？

刘磊：过去拼接蛋白质片段，有点像让积木的一端带“正极”，另一端带“负极”，然后一块一块吸在一起。但麻烦在于，同一个分子中往往同时存在多种反应性，就像一块积木既带正极又带负极，它可能先和自己反应，也可能在错误的位置发生反应。于是，一边产生正确产物，一边又产生很多副产物。蛋白质越长，这个问题越严重，整体效率就越低。

我们提出的新思路，是让作为原料的蛋白质片段都保持为稳定的亲核组分，尽量避免它们自行发生复杂副反应。真正需要连接时，再用亚硝酸钠把酰肼末端选择性活化，使两个指定片段在目标位置连接，而其他位置不受干扰。这个过程可以重复进行，于是就解决了原来“分子内部反应性彼此矛盾”的问题。

肽酰肼连接反应的关键意义，是把原料制备、反应通用性、效率、操作和放大都向前推进了一步，让过去几乎无法实用的长蛋白质化学合成，变得更可控、更高效。

四、从300到900个氨基酸：化学合成边界不断上移

李旭（提问）：在您的报告中，蛋白质化学合成已经覆盖到大约900个氨基酸。普通公众对900个氨基酸没有直观概念。这个尺度到底意味着什么？

刘磊：按照已知蛋白质长度分布来估算，大约一半的蛋白质小于300个氨基酸。因此，当化学合成覆盖到300个氨基酸时，理论上已经触及相当大的一部分蛋白质。

当能力推进到约900个氨基酸时，覆盖范围可以达到已知蛋白质的约95%。这意味着，大部分蛋白质从尺寸上看，都有可能不依赖生命系统，而由化学方法制造。当然，剩下约5%的超大蛋白质仍然存在困难，我们还要继续研究：它们为什么仍然迫使我们依赖生物合成？新的瓶颈到底在哪里？

如果从实际应用看，甚至不需要等到900个氨基酸。做到200个氨基酸以内，就已经打开了非常广阔的商业空间。现在许多50个、60个氨基酸左右的多肽和小蛋白，就可能成为下一代代谢、抗炎、镇痛等药物。

但从科学本体论角度，我们仍然会追问最初的问题：蛋白质是否一定要由生命制造？今天我们的工作已经给出了一个越来越明确的答案——蛋白质可以通过非生物的化学体系合成，而且可以合成得非常好。

现在我们已经拥有了用化学方法人工合成蛋白质的能力？那么这种能力对于生物学而言，或者说对于我们人类而言，又意味着什么呢？别走开，下篇文章里边我们接着探讨。