一个分子，装下多重功能：这些“多合一”抗体，能否解开复杂疾病的“死结”？

编者按：2014年，靶向CD19和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白blinatumomab获得美国FDA批准，开启了双特异性抗体走向临床应用的重要篇章。此后，双抗技术逐渐从血液恶性肿瘤拓展至实体瘤：靶向EGFR和MET的双抗amivantamab已用于治疗携带特定EGFR突变的非小细胞肺癌，靶向HER2两个不同表位的zanidatamab也已获批用于HER2阳性胆道癌。

然而，多款双抗的获批并不是这一领域的终点。许多复杂疾病并非由一条信号通路驱动，肿瘤免疫逃逸、慢性炎症和组织损伤往往涉及多条相互补偿的生物学通路。面对这些疾病，科学家开始探索一个更具挑战性的问题：能否将三种甚至更多功能整合到一个分子中，以更加精确地调控复杂的疾病网络？

从血液恶性肿瘤到实体瘤：双特异性分子不断拓展适用范围

双特异性抗体早期最具代表性的应用，是通过一端结合肿瘤相关抗原，另一端结合CD3，将T细胞直接引导至肿瘤细胞附近。在血液恶性肿瘤中，肿瘤细胞靶点相对明确，免疫细胞也更容易接近靶细胞，因此T细胞衔接蛋白的治疗模式率先完成临床验证。

近年来，双抗开始进入更为复杂的实体瘤领域，但其设计逻辑已不再局限于“连接T细胞与肿瘤细胞”。例如，tebentafusp利用工程化T细胞受体识别由HLA呈递的gp100肽段，同时结合CD3，将T细胞导向葡萄膜黑色素瘤细胞；amivantamab同时作用于EGFR和MET，以覆盖肿瘤生长及耐药相关通路；zanidatamab则结合HER2的两个不同表位，通过双表位结合增强受体聚集、内化和下调，并增强相关免疫效应功能。

这些进展表明，当前双抗的设计思路已经从相对单一的免疫细胞衔接，拓展至可以同时阻断信号通路、调节受体构象并增强靶点内化的多功能药物平台。下一步，多特异性抗体（MsAbs）正在尝试把这种协同进一步扩展至三个或更多靶点。

多特异性抗体的研发策略有哪些？

2026年7月发表于Nature Reviews Drug Discovery的文章显示，多特异性抗体及其他多特异性生物制品的临床管线已经覆盖肿瘤、免疫炎症、眼科疾病和骨关节疾病，并形成了多种不同的设计路线。

第一类是通过受体聚集产生新的生物学效应。默沙东（MSD）推进的remigromig是一款四价三特异性WNT通路激动剂，可结合FZD4以及LRP5上的两个不同表位。其开发过程表明，多特异性分子的价值并不只是增加靶点数量，通过调节结合价态、总体结合力（avidity）和空间构型，诱导多个受体形成特定复合物，从而激活传统单抗或双抗难以有效启动的信号通路。

第二类是整合多重免疫激活信号。ModeX Therapeutics开发的MDX2004同时作用于CD3、CD28和4-1BB。该分子尝试在一个结构中整合T细胞受体激活、共刺激以及细胞长期存活和扩增所需的信号，希望实现更持续的T细胞应答。这一路线也提示，未来的免疫治疗可能不再只关注解除免疫抑制，还将尝试以可控方式重建免疫激活程序。

第三类是同时干预炎症网络中的多个节点。例如，tilrekimig同时靶向IL-4、IL-13和TSLP，ompekimig靶向IL-4、IL-13和IL-33，试图同时阻断过敏性炎症的上游驱动因素和下游效应因子。赛诺菲（Sanofi）开发的lunsekimig由多个单域抗体模块组成，可分别结合IL-13和TSLP的两个表位，并通过白蛋白结合模块延长半衰期。这类分子有望覆盖更广泛的患者群体，并减少单一路径被其他炎症信号补偿的可能性。

第四类是将多通路调控与组织定位相结合。在肿瘤领域，PD-1×CTLA-4×VEGF、PD-L1×TGFβ×VEGF以及EGFR×MET×VEGF等组合，正在尝试同时干预免疫检查点、血管生成和肿瘤生长通路。在骨关节炎领域，SAR446959一方面中和MMP13和ADAMTS5，另一方面结合软骨锚定蛋白，使分子尽可能保留在关节局部。研究人员还在探索能够穿越血脑屏障的三特异性分子、三特异性抗体类胞外蛋白降解剂、三特异性抗体偶联药物（ADC），以及由三种细胞因子融合形成的三细胞因子融合生物制品（trikine）等新治疗模式。

▲部分多特异性分子的不同设计（图片来源：参考资料[1]）

多特异性分子的价值，不只是增加一个结合维度

从研发策略来看，多特异性抗体可能带来三方面优势。

首先，它可以产生多种单抗联合治疗难以复制的空间效应。多个结合模块被固定在同一分子中后，可以按照特定距离、方向和价态聚集受体，形成新的蛋白复合物或信号输出。

其次，多特异性分子能够以相对固定的比例同时作用于多个靶点，使不同功能模块共享相对一致的药代暴露特征。相比需要分别确定剂量、给药频率和联合顺序的多药方案，这可能有助于简化部分临床试验设计。

第三，多特异性分子还可以整合组织锚定、半衰期延长或跨屏障转运等功能，使药物不仅作用于特定靶点，还能够进一步对“在哪里作用”和“作用多长时间”实现更精密的调控。

然而，多特异性抗体并不意味着靶点越多越好。真正决定成败的，是靶点组合、分子构型、结合顺序、亲和力和组织分布能否共同形成合理的治疗窗口。更复杂的结构还可能产生多种体内存在形式，并伴随非线性药代动力学、组织分布差异及免疫原性风险。对于免疫激动型分子，还必须特别关注细胞因子释放综合征（CRS）、非预期免疫激活和多通路毒性叠加等问题。

系统化分析能力支持复杂抗体的开发决策

随着双特异性抗体在肿瘤及免疫疾病治疗中的应用不断拓展，其多靶点结合模式和复杂的体内转化路径，对生物分析和药代动力学研究提出了更高要求。针对这一类分子，药明康德药物代谢与动力学部（DMPK）依托成熟的生物分析平台和丰富的项目经验，建立了系统化的分析与评价能力，可支持双抗药物从临床前研究到临床阶段的关键研究需求。

在生物分析方面，药明康德DMPK可基于配体结合分析（ligand binding assay，LBA）平台，根据双抗的靶点组合及结构特征设计多种检测策略，包括总抗体（total）、游离X（free X）、游离Y（free Y）以及完整抗体（intact）等不同检测形式，并结合抗原配体或抗独特性抗体（anti-idiotype antibody）等关键试剂，实现对不同功能形态分子的定量分析。同时，针对结构更加复杂的前药型双抗或多种活性形式共存的分子，药明康德DMPK还可应用免疫富集结合LC/MS技术，通过检测特征性肽段对分子完整性和体内代谢过程进行深入解析。

此外，药明康德DMPK还可开展抗药抗体（ADA）及中和抗体（NAb）等免疫原性研究，为双特异性抗体的安全性评价及PK/PD关系解析提供重要数据支持，帮助合作伙伴更高效推进创新双抗疗法的开发进程。

结语

从双特异性抗体走向三特异性乃至更多特异性生物制品，并不是简单地为抗体增加更多“手臂”，而是尝试依据疾病生物学设计具有多种协同功能的复杂分子。

未来，多特异性抗体能否真正突破现有疗法的疗效“天花板”，取决于研究人员是否选择了正确的靶点组合，是否建立了合理的空间构型和作用强度，以及能否通过系统的生物分析、药代动力学和免疫原性研究，理解分子在体内的真实行为。

当多种功能被压缩进同一个分子，复杂性不会消失，而会更多地集中于分子设计、表征和开发过程。能够看清、量化并管理这种复杂性，或将成为多特异性抗体从创新概念走向临床价值的关键。

参考资料：

[1] Can multispecific biologics break the efficacy ceiling? Retrieved August 5, 2026, from https://www.nature.com/articles/d41573-026-00106-5

[2] Cancer-fighting antibodies with a one-two punch take aim at tumours. Retrieved August 5, 2026, from https://www.nature.com/articles/d41586-026-02398-4

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。