科学通报 | 热浪袭来, 为何更易长胖? 揭示“皮肤-下丘脑轴”介导的热应激代谢记忆

全球气候持续变暖, 极端高温天气愈发频繁, 已成为重大的公共卫生挑战 [1] . 与此同时, 肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病仍在广泛流行. 一个关键的科学问题随之产生: 这两种全球性趋势之间是否存在内在的生物学联系? 也就是说, 长期或反复处于高温环境, 是否可能永久性地改变机体的代谢平衡, 进而成为代谢疾病流行的幕后推手? 传统生理学认为, 高温下的代谢适应主要是食欲减退、能量消耗增加等急性反应 [2] . 然而, 热应激对能量稳态的长期“编程”作用及其分子机制, 一直尚未阐明. 中南大学湘雅医院罗湘杭、黄燕团队与山东第一医科大学赵家军团队在 Cell 上合作发表的最新研究, 首次揭示了一条连接皮肤与大脑、并可导致持续性代谢紊乱的特异性通路——“皮肤-下丘脑轴”( 图1 ). 该研究阐明了热应激通过诱导中枢“高温记忆”来长期损害代谢健康, 不仅为“环境代谢学”这一新兴领域奠定了关键基础, 也为理解气候变化如何加剧代谢疾病提供了重要的生物学线索.

图1 热应激通过“皮肤-下丘脑轴”编程中枢代谢记忆的机制示意图

该研究的核心创新在于, 发现慢性热应激能够通过一条起始于皮肤、终止于下丘脑的分子与细胞通路, 在下丘脑形成持久的表观遗传“记忆”, 从而长期影响代谢功能 [3] . 研究者首先在小鼠模型和一项以外卖骑手为对象的前瞻性队列研究中, 证实了热暴露与远期代谢异常(如肥胖、胰岛素抵抗)之间的关联. 随后, 他们运用先进的神经科学与分子生物学技术, 逐步解析了从“皮肤感知”到“中枢编程”再到“外周失调”的完整链条: 热应激激活皮肤角质形成细胞分泌激肽释放酶相关肽酶14(kallikrein-related peptidase 14, KLK14); KLK14入血后穿过血脑屏障, 特异性作用于下丘脑室旁核中富含亮氨酸重复序列7(leucine-rich repeat-containing 7, LRRC7)阳性的星形胶质细胞, 诱导其发生DNA甲基化等表观遗传改变; 这些被“重编程”的星形胶质细胞大量合成γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA), 持续抑制邻近的、负责促进脂肪分解的催产素能神经元活性, 最终导致白色脂肪组织(尤其是内脏脂肪)的交感神经支配减弱、脂解受阻和脂肪堆积. 更为重要的是, 该研究在阐明机制后实现了转化闭环: 在动物实验和人体随机对照试验中均证实, 补充维生素A能够通过抑制皮肤KLK14的产生来阻断这一通路, 从而改善代谢表型.

这项研究的贡献不仅在于发现了一条新通路, 更在多个层面刷新了人们的认识. 首先, 它提出了“体感-记忆-代谢”新范式. 传统观念认为, 环境对代谢的影响大多是短暂且可逆的. 而该研究揭示, 热应激能够借助表观遗传机制在中枢神经系统留下持久的“代谢印记”. 这意味着, 一段时间内的环境暴露足以长期改变特定神经回路的功能状态. 这一发现将环境因素从单纯的疾病“诱因”提升为具有长期“发育编程”潜能的“塑造者”, 为理解生命早期乃至成年期环境暴露对慢性病风险的影响提供了全新视角.

其次, 本研究确立了星形胶质细胞在代谢调控中的核心角色. 下丘脑是代谢调控中枢, 但以往报道多关注于各类神经元 [ 4 , 5 ] . 本研究创新性提出, 在这一轴系中, 负责接收外周信号、整合信息并储存“记忆”的关键细胞是星形胶质细胞. 这一发现更新了传统认知, 凸显了星形胶质细胞并非仅仅是神经元的支持细胞, 而是主动参与环境信息处理和代谢编程的“功能单元”. 近年来, 星形胶质细胞在下丘脑能量稳态调控中的重要性日益受到关注 [6] , 本研究为此提供了最直接的证据, 为代谢神经生物学开辟出新维度.

再次, 该研究重新定义了皮肤的系统性功能. 皮肤是人体最大的器官, 传统上认为其主要承担屏障、免疫和体温调节等功能. 本研究则揭示皮肤能够充当“内分泌传感器”: 它可以将物理性的热刺激转化为化学信号KLK14, 主动向大脑传递复杂的环境信息. 前期研究报道, 皮肤能合成并响应多种激素和神经肽 [7] . 本研究首次证明, 皮肤可以通过分泌特定蛋白酶远程调控大脑功能, 将其影响力从局部稳态调节延伸至中枢神经系统的长期编程, 提示皮肤可能是机体感知并整合多种环境应激(如热、痛、触觉)以调节全身代谢稳态的重要枢纽.

最后, 从转化医学视角看, 这一研究提供了清晰的干预思路. 由于关键靶点KLK14位于外周循环和皮肤中, 相比于直接干预中枢, 从外周入手副作用更小、可行性更高. 维生素A作为一种常见营养素, 被证实能够在源头抑制KLK14的产生, 人群试验也显示出改善代谢指标的潜力. 这为开发预防热相关代谢紊乱的营养干预策略提供了直接依据, 体现了从基础研究到公共健康防治应用策略的良好转化前景.

总体而言, 这项工作是环境医学与代谢科学交叉领域的一项重要成果. 理论上, 它首次确立了“皮肤-下丘脑轴”作为环境温度影响中枢代谢设定的核心通路, 为“环境表观遗传学”和“代谢记忆”研究树立了典范. 在公共卫生层面, 它首次用具体的生物学机制解释了全球变暖为何会加剧代谢性疾病流行, 具有重要的警示和指导意义.

作为开拓性工作, 它也引出了诸多值得深究的科学问题: 例如, KLK14诱导的“高温记忆”的具体表观遗传密码是什么? 该轴系是否只特异地感知高温? 其他环境应激(如寒冷、心理压力等)或内在代谢状态(如肥胖本身)是否会影响此轴的敏感性? 此外, 不同年龄、基础代谢水平和遗传背景的个体对该轴的响应是否存在差异? 维生素A的最佳干预方案也需要更大规模的临床研究加以验证.

值得注意的是, 还有一些研究表明, 热应激对机体的影响并非单一的负面效应. 适度且持续的热暴露能够促进机体热适应, 提高热耐受能力, 并降低焦虑水平. 例如, 反复热刺激可通过诱导下丘脑神经可塑性变化来增强机体的热耐受能力 [8] ; 热适应过程被发现依赖于视前区BDNF神经元及其突触后增强机制 [9] ; 另有研究提示, 热适应可通过改善视前区TRPV1神经元的功能来防御劳力性热射病 [10] . 这些研究提示, 热应激在机体生理调控中呈现出“双刃剑”特征——长时间、高强度的热暴露容易诱导代谢紊乱, 而适度、渐进、可控的热干预则表现出积极生理意义, 可以激活有益的适应性反应. 因此, 未来的研究还需探索热应激剂量(强度、频率、持续时间)与反应效果之间的量效关系, 解析“皮肤-下丘脑轴”在不同热暴露模式下的差异化响应, 以及界定从“适应性保护”转向“病理性编程”的关键阈值. 这些进一步的研究, 将有助于全面理解热应激的生物学效应, 也可能为利用可控热干预作为改善代谢的策略研究提供理论基础.

综上所述, 罗湘杭、黄燕、周海燕及赵家军团队的研究系统阐明了热应激通过“皮肤-下丘脑轴”驱动远期代谢紊乱的精确机制. 这项工作的核心价值不仅在于描绘了一条全新的器官间对话通路, 更在于提出了“外周诱发的中枢代谢记忆”这一核心概念, 成功地将“环境刺激”与“长期病理状态”联系起来. 它启示我们, 代谢健康并非仅仅由基因和生活方式静态决定, 环境因素也可以通过表观遗传机制对其进行动态“雕刻”. 面对全球变暖这一挑战, 该研究为我们更深入地理解其健康风险并开发前瞻性干预策略, 提供了坚实的科学基础和充满希望的起点.

参考文献

[1] Romanello M, Walawender M, Hsu S C, et al. The 2024 report of the Lancet Countdown on health and climate change: facing record-breaking threats from delayed action. Lancet, 2024, 404 1847-1896

[2] Tan C L, Knight Z A. Regulation of body temperature by the nervous system. Neuron, 2018, 98 31-48

[3] Zhou H Y, Feng X, Wen J, et al. A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction. Cell, 2026, 189 3571-3588.e27

[4] Le Thuc O, Lechner F M, García-Cáceres C. Hypothalamic astrocytes: connecting brain and periphery in metabolic control. Rev Endocr Metab Disord, 2026, 27 421-434

[5] Farhadi Z, Khaksari M, Alivirdiloo V, et al. Review on the role of hypothalamic astrocytes in the neuroendocrine control of metabolism. J Diabetes Metab Disord, 2024, 23 1635-1643

[6] Doan K V, Tran L T, Yang D J, et al. Astrocytic FoxO1 in the hypothalamus regulates metabolic homeostasis by coordinating neuropeptide Y neuron activity. Glia, 2023, 71 2735-2752

[7] Jin R, Luo L, Zheng J. The trinity of skin: skin homeostasis as a neuro-endocrine-immune organ. Life, 2022, 12 725

[8] Ambroziak W, Nencini S, Pohle J, et al. Thermally induced neuronal plasticity in the hypothalamus mediates heat tolerance. Nat Neurosci, 2025, 28 346-360

[9] Chen B, Gao C, Liu C, et al. Heat acclimation in mice requires preoptic BDNF neurons and postsynaptic potentiation. Cell Res, 2025, 35 224-227

[10] Li J, Zhou Z, Wu Y, et al. Heat acclimation defense against exertional heat stroke by improving the function of preoptic TRPV1 neurons. Theranostics, 2025, 15 1376-1398

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