延寿23%！只用限制这种氨基酸！Nature子刊：不用少吃就能抗衰，但男女效果差挺多

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适量摄入蛋白质好，盲目补充蛋白质坏。

关于吃哪种、怎么吃蛋白质对健康和抗衰有益，学界众说纷纭，而随着研究不断深入，科学家们的关注重点，也渐渐细化到具体的氨基酸组成，尤其是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸这三种支链氨基酸（BCAAs）。

三种支链氨基酸均参与衰老调控，作用强度与机制各有不同。目前已基本明确了限制全体支链氨基酸及分别限制异亮或亮氨酸的效果。唯独剩下缬氨酸，专门限制它能不能延长寿命、对全身健康有多大影响，始终没有答案。

美国威斯康星大学的学者，最新发布于《Nature Aging》的研究论文[1]首次实锤：仅减少饮食中67%的缬氨酸，就能让雄性小鼠的寿命提升23.42%！效果接近总BCAA限制。

图注：论文题为《饮食中缬氨酸的终身限制对小鼠的健康和寿命具有性别特异性的益处》

缬氨酸还没被看透？就决定

限制你了

从难以坚持的热量限制，到易于接受的限制蛋白质，科学家一直在寻找可行的饮食抗衰策略。2021年，同一团队发现，终身限制BCAA可使雄鼠寿命延长30%以上，并改善代谢健康[2]。随后进一步拆分发现，限制异亮氨酸可延长小鼠寿命7–33%，而亮氨酸限制却未带来明显长寿效应[3,4]。

就差三弟“缬氨酸”了。此前研究显示，短期限缬能够改善肥胖和血糖异常，并影响炎症、胰岛素抵抗等衰老相关过程[5-7]。但终身限制能否真正延寿，仍是一个未解之谜。

为了搞清楚限制缬氨酸究竟是好还是坏，得把它单拎出来遛一遛。

研究人员从小鼠4周龄（相当于人青少年时期）开始进行终身饮食干预：对照组摄入正常水平缬氨酸（CTL组），Val-R组则减少67%缬氨酸，并以非必需氨基酸补足。二组饲料的总热量和主要营养组成一致，尽可能排除热量限制或整体蛋白减少带来的影响。

图注：C57BL/6J小鼠饲养实验设计（好萌的鼠鼠...）

1）真让你发现延寿效果了

先来看咱们最关心的寿命结果：对于雄性小鼠而言，限制缬氨酸组的中位寿命由777天增加到959天，延长约23.42%；不仅如此，最长寿的那部分小鼠的寿命也同步提高，平均增长了约14.15%。

图注：小鼠生存曲线与中位寿命汇总表

2）健康收益也拉满了

不仅如此，限制缬氨酸还带来了广泛的健康改善：鼠鼠们血糖控制能力明显提升、虚弱指数下降、癌症发生率降低、体内衰老细胞减少。对于雌鼠而言，虽然寿命没有明显延长，但部分脑区神经炎症减轻，短期记忆能力仍有所改善。

图注：限制缬氨酸对小鼠的影响

这也是本研究值得关注的一点，寿命和健康寿命，并不总是同步变化：限制缬氨酸未必能够延长所有鼠鼠的总寿命，却能改善衰老过程中的身体功能，在生命的后期保持更好的状态。

3）多吃不胖，不饿肚子也能行

限制缬氨酸的鼠子体重下降了！难道是失去缬氨酸的粮不香了吗（？），并没有，监测结果发现，限制缬氨酸的小鼠不仅没有减少进食，在多个时间点反而摄入了更多食物！也就是说，体重下降不是热量摄入不足（吃得少了），而是身体消耗了更多能量。

图注：限制缬氨酸组(a, c)与对照组(b,d)消耗热量数据对比图

为进一步验证，研究人员连续监测小鼠的氧耗量、二氧化碳产生量及能量消耗。结果无论雄雌，限制后整体能量消耗均明显增加，而自主活动量并没有明显变化。（不少吃不运动就瘦了啊...？派派也想...）

这种变化令研究人员把目光投向了富含线粒体的“产热器官”棕色脂肪组织。当产热蛋白UCP1被激活，细胞会将营养物质直接转化为热量，棕色脂肪活性越高，机体消耗的能量越多。

限制缬氨酸后，棕色脂肪组织中多个与线粒体功能和产热相关的基因表达发生变化，腹股沟白色脂肪中的UCP1蛋白水平也明显升高，提示产热能力增强。这或许可以解释，为什么小鼠没有少吃，能量消耗却有所增加。

产热增强解释了小鼠为何更瘦，但和健康以及寿命获益貌似还缺点距离，再看看通路的问题？

增强mTOR与AKT抗衰，

真的假的？

一提到氨基酸与衰老的研究，免不了提到经典的mTOR通路。当氨基酸充足时，mTOR被激活，促进蛋白质合成和细胞生长；不足时mTOR活性下降，细胞会减少生长、增加自噬。

图注：氨基酸与mTOR通路[8]

因此，研究人员最初的预期也很简单：减少缬氨酸应该会抑制mTOR吧。

然而结果没有完全按计划发展：长期限制缬氨酸，老年小鼠肝脏中并没有观察到持续性的mTORC1抑制；正相反，一些与mTOR、AKT相关的信号反而有所增强

如此“倒反天罡”……经典的mTOR解释显然是不够用的，科学家们对小鼠的肝脏、骨骼肌和棕色脂肪进行RNA测序，试图从更广泛的分子变化中寻找线索。结果，在雄鼠中发现了一个与健康表型密切相关的基因模块，其中富集了PI3K-AKT相关信号。

初看RNA数据，AKT通路中不少基因表达下降，似乎又符合“降低生长信号可能延寿”的想象；但在蛋白水平，AKT S473位点及下游靶蛋白的磷酸化明显增加，AKT活性增强了。而AKT又位于mTORC1上游，这也可以解释为什么mTORC1不被抑制反而更活跃

图注：c) RNA 水平上PI3K-AKT相关基因总体偏下调（蓝色）；e) p-AKT显著升高；

f) AKT下游底物p-FOXO1、p-FOXO3a显著增加

既然AKT和mTORC1信号并未下降，雄鼠的延寿就需要寻找其他解释。回到全局，研究者进一步分析了不同组织之间的基因网络，发现了与多项指标相关的“枢纽模块”。这一模块主要来自肝脏，并富集了脂肪酸代谢、支链氨基酸降解、线粒体代谢等功能。

研究者因此分离了肝脏线粒体，直接测量氧耗。真相大白：限缬雄鼠出现了更强的肝脏线粒体呼吸，尤其是由复合体II驱动的呼吸增强；而雌鼠没有观察到相同变化，且寿命也未显著延长。

图注：线粒体复合物I、II、IV驱动的呼吸比较，其中雄鼠复合物II变化显著

看来，限制缬氨酸的延寿效应，并没有落在以往的“mTOR抑制”上，更可能与肝脏代谢重塑和线粒体复合体II呼吸增强有关

不过，这仍是相关线索，而非因果定论。研究尚未验证肝脏线粒体复合体II功能增强是否是Val-R延寿所必需，其具体机制仍有待确认。

别激动，这样抗衰“男女有别”

缬氨酸限制看似前景一片大好，但你也看到了它的局限性：传男不传女，尽管对健康都有益，却只显著延长了雄性小鼠的寿命，对雌性的延寿效果不明显（仅0.95%）。

为啥差这么多？目前只有推测的一些答案。

首先，限制缬氨酸后雌雄小鼠体内发生的分子变化不完全一致。转录组分析发现，雄鼠中多个与线粒体功能、氧化代谢相关的基因模块发生了协调改变，而雌鼠则没有观察到。因此，线粒体复合体II呼吸增强是解释雌雄寿命差异的一个重要候选机制，但不是实锤。

相反，雌鼠肝脏中BCAA降解通路显著上调，且在跨组织分析中没出现衰老相关的富集信号。既往研究也提示，BCAA分解代谢存在一定性别差异[9]，因此雌鼠在限缬条件下可能有更高的缬氨酸可利用性，对缬氨酸的降解能力更强，饮食中缬氨酸降低三分之二的幅度对雌鼠或许不足以延长寿命。

图注：雌鼠肝脏中BCAA降解通路显著上调

也就是说，同样减少缬氨酸，不同性别的机体可能启动了不同的适应程序。

至此，支链氨基酸三兄弟终于全部研究完了。缬氨酸，补全了限制BCAA抗衰最后的空白。

那吃还是不吃啊？

目前有关Val-R抗衰的研究仅为动物实验，且小鼠实验是减少67%摄入，不是百分百不吃。人体效果、安全剂量尚未验证。

派派声明！作为人体必需氨基酸，缬氨酸参与蛋白质合成、组织修复和免疫功能维持，当然很重要了！极端限制缬氨酸摄入绝不可取！

日常饮食建议，蛋白适量不过量，摄入种类多样化的食物，比极端饮食更适合长期抗衰。适度减少缬氨酸含量超高的食品摄入：大量干海鲜、腐竹豆腐皮，顿顿大量红肉、奶酪或蛋白粉[10-12]。咱们人体，也需要可持续发展嘛~