毒理学视角解读基因编辑治疗医疗事故

前言

此前，上海新华医院发生的 6 岁女童基因编辑治疗死亡事件在业内引发了关注。随后，辉大基因于上海儿童医学中心开展的 HG302-01 研究也被曝出一例死亡事件。

本文暂不探讨这两起医疗事件中的科研伦理与科研规范问题，而是立足于毒理学专业角度，谈谈基因编辑治疗的安全性与非临床评价考量。

什么是基因编辑治疗？

基因编辑治疗（Gene Editing Therapy）是一种通过分子生物学手段，在患者基因组的特定位置对DNA 序列进行精准修改（插入、缺失、替换或修饰），从而在根源上修复缺陷基因或改变细胞功能以治疗疾病的前沿生物医药技术。

注：本文所讨论的基因编辑治疗，不包括传统的基因替代/加成疗法（即利用病毒载体将外源正常基因直接导入细胞表达，而不针对宿主基因组特定位点进行切割和修饰的疗法）。

现有的基因编辑技术包括 ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9 等，其中CRISPR/Cas9是目前应用最为广泛的技术。

不论采用哪种基因编辑技术，目前行业面临的核心难题之一都是递送——即如何将基因编辑工具精准送达靶部位。目前常用的递送载体包括脂质纳米颗粒（LNP）和腺相关病毒（AAV）等。

此外，基因编辑治疗还有一个关键考量：是在体外（Ex vivo）对靶细胞进行编辑后回输，还是直接在体内（In vivo）将编辑工具递送到靶器官？

• 体外编辑：将细胞取出在体外完成编辑并做控质后再回输，从安全性角度来看更容易把控。

• 体内编辑：直接将治疗剂注入体内。

虽然适用范围更广，但并非所有基因突变导致的疾病都能通过体外编辑细胞来解决。

已上市的基因编辑治疗产品

目前，中国有多款基因编辑产品处于临床试验阶段，但纯粹的基因编辑疗法尚未取得最终上市批准。

在全球范围内，目前唯一获美国 FDA 批准上市的基因编辑药物是 Casgevy。

• 适应症与机制：Casgevy 用于治疗重度镰状细胞病（SCD）和输血依赖型β-地中海贫血（TDT）。其原理是在体外精确靶向并切割自体造血干/祖细胞（HSPCs）中 BCL11A 基因的红系特异性增强子区域。通过破坏该增强子，解除 BCL11A 蛋白对胎儿血红蛋白（HbF）的抑制，促使细胞重新合成高水平的 HbF，以替代缺陷的成人血红蛋白。

• 递送方式：Casgevy 采用体外电穿孔技术，将由 Cas9 蛋白与合成单链引导 RNA（sgRNA）组成的核糖蛋白复合物（RNP）直接导入提取的自体CD34+造血干细胞中，避免了病毒载体可能带来的基因组整合突变风险。

因此，目前全世界尚未有一款真正的体内（In vivo）基因编辑药物获批上市。

不过，美国此前已有通过个性化 CRISPR 基因编辑技术治疗儿童罕见病的临床探索先例（如KJ Muldoon 案）。

由此可见，上海新华医院的这项试验确实走在了全球前沿。

死亡事件女童的原发疾病

在这起事件中，女童罹患的是因CHD3 基因发生突变导致的 Snijders Blok-Campeau 综合征。

• 罕见程度：目前全球已知仅约 237 例患者。

• 致病机制：CHD3 基因发生 R1025W 突变，导致编码蛋白在原本应为精氨酸（R）的位置变成了色氨酸（W）。

• 临床表现：研究表明，携带这种突变的患者寿命通常与常人无异，但症状差异较大。大多数患者头围略大于正常水平，约三分之二存在不同程度的智力发育障碍。

治疗过程与结局

治疗团队设计了能够将突变基因中特定腺嘌呤（A）转换为鸟嘌呤（G）的碱基编辑器，并选择通过AAV9 载体进行鞘内给药，试图绕过血脑屏障。

该方案面临两大技术与安全性挑战：

1. 载体递送与免疫原性：通过 AAV9 将碱基编辑器运送到大脑。相比于此前美国案例中使用 LNP 递送到肝脏，AAV 载体具有更强的免疫原性。

1. 双载体分拆包装：由于碱基编辑器分子量较大，超出单个 AAV 的装载能力，研究团队必须将其一分为二（N 端与 C 端），分别封装进两种不同的 AAV 载体中，再同时注射入体内进行重组表达。

剂量换算与考量： 女童实际注射的剂量未公开。但根据实验团队发表于《Nature》的非人灵长类（NHP）动物试验数据，食蟹猴鞘内给药的高、低剂量分别为2.4×1014vg/只和6×1013 vg/只。 若按照人体等效换算（按脑脊液 CSF 体积：猴约 12 mL vs. 人约 150 mL，约 12 倍；或按脑质量：约 15 倍），推算人体双载体总给药剂量可能高达约7.2 ×1014 vg。

治疗结局： 2025 年 3 月，女童在接受碱基编辑器鞘内注射后的第 7 天，不幸死于血栓性微血管病（TMA）。

从毒理学角度看安全性考量

该试验属于研究者发起的临床试验（IIT）。笔者也曾多次参与医院 IIT 项目的科学审查与伦理审查，从毒理学与非临床安全性评价角度来看，有以下几点值得重点关注：

1. 非临床安全性评价（毒理试验）的规范性
   虽然 IIT 未强制要求完全按照 CDE 申报的标准去执行GLP 规范下的毒理学试验，但对于目前尚无上市先例的新型治疗方法，参照 CDE 指导原则开展充分的非临床安全性评价是保障人体验证安全的基石。 根据公开报道，该试验在 Primed 公司开展了猴毒性试验（但毒性结果未提交至伦理审查）。Primed 公司并非国内药监局认证的 GLP 机构，在安全性评价与毒性反应观察的经验及规范性上与大型 GLP CRO 存在一定差距。

2. 鞘内给药的外周渗漏与大剂量 AAV 毒性
   鞘内注射 AAV 存在明确的外周渗漏风险。大剂量 AAV 系统性或局部暴露可引发明确的毒性反应，包括严重肝毒性、补体激活及免疫相关毒性（如 TMA）。本次试验推算的给药剂量已明显超过目前已知安全验证的基因编辑/AAV 治疗剂量上限。

3. IIT 受试物（CMC）质量控制隐患
   IIT 试验受试物缺乏药监部门严格的 CMC 监管，其是否完全符合 GMP 标准存疑。病毒载体的内毒素含量、空壳率等关键质量属性，会直接诱发剧烈的宿主免疫反应与毒副作用。

结语

随着生物技术的飞速进步，基因编辑治疗正逐步走出实验室，走向临床应用。然而，越是前沿颠覆性的疗法，在首次应用于人体时就越需要保持敬畏、慎之又慎。

为了保障受试者安全，规范且充分的非临床安全性评价（毒理学研究）不可或缺。这不仅对于摸索人体试验的安全起始剂量至关重要，也是制定临床毒性监测与应急预案的核心依据。

希望药物研发人员与临床团队能进一步重视毒理学相关知识，让创新药研发在安全的轨道上真正惠及更多患者。

参考文献

1. Science Article: Exclusive: Death of girl in Chinese gene-editing trial was never made public

2. Nature Article: https://www.nature.com/articles/s41586-026-10113-6

3. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology: https://www.nature.com/articles/s41575-022-00729-0
   

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