Cell Metab (IF=37)｜GDF15抗MASH不只是“减重效应”：激活GFRAL-HPA-GR脑-肝轴，重塑免疫-纤维化微环境！(王冬冬-麦克马斯特大学)

2026年8月10日，加拿大麦克马斯特大学王冬冬、Gregory R. Steinberg团队联合诺和诺德研发团队，在Cell Metabolism （中科院1区，IF=37.0）以Short Article形式发表题为“GDF15 suppresses liver inflammation independently of weight loss through neuroendocrine glucocorticoid signaling”的研究论文。王冬冬和Gregory R. Steinberg为通讯作者。

研究聚焦生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的作用，发现GDF15对肝脏炎症和纤维化的调控并不只是其抑制食欲和减轻体重的继发结果，而是依赖GDNF家族受体α样蛋白（GFRAL），通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、增加糖皮质激素输出及肝脏糖皮质激素受体（GR）信号，构成一条具有抗炎作用的“脑-肝”神经内分泌通路。

文章进一步结合热中性MASH小鼠模型、GDF15/GFRAL基因缺失、重组GDF15干预、等热量限制对照、空间转录组学、RNA测序、血浆蛋白质组学及GR药理学阻断等方法，显示GDF15能够重塑Kupffer细胞、促炎巨噬细胞、浆细胞样B细胞和活化肝星状细胞构成的免疫-纤维化微环境。尤其值得关注的是，在食物摄入、体重及肝脂肪变程度相近的情况下，GDF15仍表现出更显著的抗炎和抗纤维化效应，为理解MASH中“减重之外”的抗炎机制提供了新的神经内分泌视角。

Cell Metabolism目前为中科院生物学大类1区Top期刊，2026年最新影响因子为37.0。 该文于2025年12月11日投稿，2026年6月3日修回，2026年7月15日接收。

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【摘 要】

生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）密切相关，但GDF15究竟促进还是抑制肝损伤，目前仍不明确。

本研究采用更接近人类MASH特征的热中性小鼠模型。结果显示，遗传性敲除GDF15或其受体GDNF家族受体α样蛋白（GFRAL），可选择性加重肝脏炎症和纤维化，但并不改变肝脂肪变或胰岛素抵抗。

相反，在食物摄入量、体重下降幅度和肝脂肪变改善程度相同的情况下，重组GDF15比匹配的热量限制（caloric restriction，CR）更有效地减轻肝脏炎症和纤维化，表明其具有独立于减重的肝脏保护作用。

这一作用依赖GFRAL，却不依赖β-肾上腺素能信号。机制研究显示，GDF15可激活下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴，提高循环皮质酮水平，并增强肝脏糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）信号。

空间转录组学和RNA测序进一步表明，GDF15能够重塑肝脏免疫-纤维化生态位，通过抑制促炎巨噬细胞、浆细胞样B细胞和活化肝星状细胞，同时促进炎症消退相关免疫程序发挥作用。

总体而言，本研究鉴定出一条GDF15-GFRAL-HPA信号轴，可在独立于体重减轻的情况下限制肝脏炎症。

01

研究背景及科学问题

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的主要特征包括肝细胞损伤、炎症和进行性纤维化，这些病理改变共同推动肝硬化、肝功能失代偿及死亡风险升高。因此，寻找能够调控上述病理过程的内源性信号，对于理解MASH疾病进展及开发新的干预策略具有重要意义。

GDF15在MASH及晚期肝纤维化患者中持续升高，并且其循环水平与多个队列中的组织学严重程度相关。然而，尽管GDF15与疾病负担之间的关联具有较高一致性，其生物学意义仍存在争议：内源性GDF15究竟具有保护作用、仅仅反映肝细胞应激状态，还是本身可能参与炎症与纤维化进展，目前尚未明确。因此，厘清GDF15在MASH中的作用方向，是理解这一因子生物学意义的关键。

GDF15能够通过主要表达于后脑的受体GFRAL，抑制食物摄入，并增强交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）对肝脏、脂肪组织和骨骼肌的调节，从而降低体重。除能量平衡外，GDF15还可以激活HPA轴这一重要的中枢神经内分泌应激通路。

在HPA轴中，下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），随后促进肾上腺产生糖皮质激素，即人类中的皮质醇和小鼠中的皮质酮。已有研究提示，这一通路参与GDF15对代谢和心理应激的适应性反应。

在高脂饮食并于室温条件下饲养的小鼠中，GDF15能够降低体重、脂肪量、肝脂肪变、炎症和纤维化，而遗传性敲除GDF15则会加重上述表型。但问题在于，即使幅度不大的体重减轻也可以显著改善MASH，因此过去的研究很难判断GDF15究竟能够直接抑制肝脏炎症和纤维化，还是这些获益仅仅继发于体重下降。

此外，既往几乎所有评估GDF15肝脏作用的动物研究均在室温环境下进行。对于小鼠而言，室温会造成持续的冷应激，增加交感神经输出、抑制免疫细胞活化，并提高棕色脂肪产热和全身能量消耗。这些变化本身即可减弱肝脏炎症，同时影响MASH相关代谢指标，因此可能掩盖真正的炎症表型并干扰对GDF15作用机制的判断。

为解决上述问题，本研究采用高脂、高果糖饮食联合热中性饲养的MASH小鼠模型，该模型能够更好地模拟人类MASH的组织学和转录组特征。研究进一步结合遗传学及药理学干预、等热量匹配、空间转录组学和通路定向干预，重点回答GDF15是否可以独立于食物摄入和体重下降，直接调控肝损伤进展，并进一步解析其背后的GDF15-GFRAL-HPA信号机制。

02

重要发现及亮点

GDF15在独立于食物摄入和肝脂肪变的情况下抑制肝脏炎症

研究首先将8周龄雄性野生型（WT）和GDF15敲除（KO）同窝小鼠改为高脂、高果糖MASH饮食，并在热中性环境下饲养27周，以诱导肥胖、胰岛素抵抗和MASH。

GDF15 KO小鼠血清GDF15无法检测到。与WT小鼠相比，GDF15 KO小鼠体重增加更多，主要由脂肪量增加所驱动，而瘦体重没有明显变化，同时食物摄入也更高。然而，两组小鼠之间的葡萄糖耐量、胰岛素抵抗和血清胰岛素水平并无明显差异。

值得注意的是，WT与GDF15 KO小鼠的肝脂肪变、肝细胞气球样变、肝脏甘油三酯及非酯化脂肪酸水平基本相当，但GDF15缺失小鼠的肝脏炎症评分明显升高，从而导致MASLD活动性评分小幅升高，同时肝纤维化程度加重。GFRAL KO小鼠中也观察到了类似现象。

这些结果表明，在高脂、高果糖饮食和热中性条件下，GDF15或GFRAL缺失能够在不依赖肝脂肪变和胰岛素抵抗变化的情况下加重肝脏炎症和纤维化。

为了进一步排除体重和进食量差异的影响，研究者随后将MASH小鼠分为载体组、重组GDF15组（1 nmol/kg）以及与GDF15组食物摄入量严格匹配的热量限制（CR）组。各组治疗前的体重、脂肪量和去脂体重均相匹配，CR组每日给予与GDF15组前一日实际摄入量相同的食物。

GDF15和CR均可使体重和脂肪量呈下降趋势，并且二者均降低肝脂肪变和气球样变。但在两组肝脂肪变和气球样变程度相似的情况下，只有GDF15显著降低了炎症评分，并降低MASLD活动性评分。

此外，GDF15还降低血清总胆固醇、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT），而相同程度的CR并未产生这些变化。即便治疗时间相对较短，GDF15仍减少了出现2级纤维化的动物比例，其作用同样优于载体和CR处理。

免疫表型分析发现，GDF15和CR均降低肝脏中单核细胞/巨噬细胞、脂质相关巨噬细胞（LAMs）、巨噬细胞来源Kupffer细胞（MD-KCs）、中性粒细胞、非巨噬细胞白细胞及CD8+ T细胞的比例，但均未明显影响总T细胞和CD4+ T细胞。两种干预也没有显著改变附睾白色脂肪组织或全血中的免疫细胞群。

因此，GDF15对炎症和纤维化的改善程度超过了与其完全匹配的热量限制，而且这种额外效应不能简单归因于肝脏中主要免疫细胞数量的改变。

图1：GDF15缺失加重肝脏炎症和纤维化，而在肝脂肪变改善程度相似的情况下，重组GDF15比热量限制（CR）更有效地减轻上述损伤。（A）在MASH饮食及热中性（TN）环境下饲养的小鼠中评估GDF15缺失对MASH影响的实验方案。（B）WT和GDF15敲除（KO）小鼠血清GDF15水平（WT组n=15，GDF15 KO组n=10）。（C）体重（每组n=9–15）。（D）身体组成，包括瘦体重和脂肪量（WT组n=9，GDF15 KO组n=7）。（E）每周食物摄入量（WT组n=4，GDF15 KO组n=5）。（F）石蜡包埋肝组织切片苏木精-伊红（H&E）染色代表图。（G）肝组织学评分，包括脂肪变评分、气球样变评分和炎症评分（WT组n=15，GDF15 KO组n=10）。（H）MASLD活动性评分，以及无MASH、边界性MASH和明确MASH的分布情况（WT组n=15，GDF15 KO组n=10）。（I）石蜡包埋肝组织切片苦味酸天狼猩红（PSR）染色代表图。（J）纤维化严重程度分布（WT组n=15，GDF15 KO组n=10）。（K）PSR染色面积百分比（WT组n=15，GDF15 KO组n=10）。（L）在MASH饮食和TN环境下饲养的小鼠中评估重组GDF15对MASH影响的实验方案。（M）食物摄入量（载体组n=7，GDF15组和热量限制［CR］组均n=8）。（N）体重（载体组n=7，GDF15组和CR组均n=8）。（O）石蜡包埋肝组织切片H&E染色代表图。（P）肝组织学评分，包括脂肪变评分、气球样变评分和炎症评分（载体组n=7，GDF15组和CR组均n=8）。（Q）无MASH、边界性MASH和明确MASH的分布（载体组n=7，GDF15组和CR组均n=8）。（R）石蜡包埋肝组织切片PSR染色代表图。（S）纤维化严重程度分布（载体组n=7，GDF15组和CR组均n=8）。数据以均值±标准误（SEM）表示。统计学显著性采用非配对t检验、非配对Mann-Whitney检验（用于组织学评分）、单因素方差分析或双因素方差分析进行评估。p<0.05认为差异具有统计学意义。

GDF15在独立于热量限制的情况下诱导肝脏抗炎转录程序

为进一步解析GDF15独立于体重和食物摄入调控炎症与纤维化的机制，研究者对上述小鼠肝脏进行了RNA测序（RNA-seq）。

主成分分析（PCA）显示，载体、GDF15和CR三组的肝脏转录组存在显著差异。在肝脂肪变和气球样变程度相似的情况下，GDF15诱导的差异表达基因（DEGs）数量较CR多约50%。CR和GDF15之间共同改变的DEGs仅有88个，约占全部差异基因的15%，提示二者改善MASH所依赖的分子机制存在明显差异。

与载体相比，GDF15主要调节白细胞功能、细胞间黏附及T细胞活化等免疫相关基因，而CR主要影响脂肪酸代谢和PI3K信号。GDF15而非CR显著抑制与巨噬细胞活化、抗原加工和T细胞活化有关的基因。

进一步通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）发现，GDF15而非CR能够抑制活化Kupffer细胞（KCs）、M1样促炎巨噬细胞以及B细胞活化。整体来看，GDF15在肝脏中启动了一套很大程度上独立于热量摄入下降的免疫调控程序。

血浆蛋白质组学进一步验证GDF15对肝脏炎症程序的调控

为了判断上述肝脏转录组变化能否反映到循环蛋白层面，研究进一步开展血浆蛋白质组学分析，并将血浆蛋白质组与肝脏分泌组进行交叉比对。

PCA显示GDF15组与载体组明显分离，而CR组与两者存在部分重叠。与载体相比，GDF15和CR分别产生64种和15种差异丰度蛋白（DAPs），GDF15诱导的DAPs约为CR的4倍，而CR改变的大多数蛋白实际上属于GDF15改变蛋白的子集。

通路分析显示，与载体相比，GDF15而非CR显著调节T细胞介导免疫、白细胞介导的细胞毒作用、白细胞免疫正向调节及适应性免疫反应等通路。

GDF15还比CR更明显地降低促纤维化蛋白COL1A1，并提高抗纤维化蛋白ECM1/ECM1.1，同时改变FGL1、GSN、EPHX2等肝脏应激标志物以及多种补体/急性期反应蛋白。总体上，这些结果支持GDF15能够独立于CR推动肝脏向抗炎、抗纤维化状态转变。

转录组与蛋白质组整合分析也显示，相比CR，GDF15在转录与蛋白层面具有更高的一致性。GDF15同时在肝转录组和血浆蛋白质组中增加C8g和Ces1c，并降低H2-D1、Ly6e、Hspa8、Lpl和Apcs。通路层面，GDF15还选择性增强肝脏糖酵解、丙酮酸代谢、酪氨酸代谢以及脂肪酸降解/氧化通路。

图2：GDF15在独立于热量限制的情况下诱导肝脏抗炎程序。（A）基于经rlog转换计数数据，对载体处理、GDF15处理（1 nmol/kg）和热量限制（CR）小鼠的肝脏整体RNA-seq数据进行主成分分析（PCA）（每组n=5）。（B）火山图显示GDF15/CR组与载体组之间鉴定出的差异表达基因（DEGs）（每组n=5）。（C）Venn图显示CR和GDF15处理所产生DEGs之间仅存在有限重叠（每组n=5）。（D、E）基因-概念网络图，展示GDF15组或CR组相对于载体组差异表达基因所富集的基因本体（GO）条目（每组n=5）。（F）点图显示，与CR不同，GDF15能够抑制参与巨噬细胞活化、抗原加工和T细胞活化的相关基因（每组n=5）。（G）热图显示，基于单样本基因集富集分析（ssGSEA），GDF15而非CR能够抑制活化Kupffer细胞（KCs）、M1样促炎巨噬细胞和B细胞活化（每组n=5）。（H）基于标准化蛋白丰度矩阵，对载体、GDF15和CR处理小鼠血浆蛋白质组数据进行PCA分析（载体组n=8，GDF15组n=7，CR组n=16）。（I、J）将血浆蛋白质组与肝脏分泌组交叉比对后，火山图显示GDF15/CR组与载体组之间鉴定出的差异丰度蛋白（DAPs）（载体组n=8，GDF15组n=7，CR组n=16）。（K）Venn图显示相对于载体处理，CR和GDF15处理所鉴定DAPs之间的重叠情况（载体组n=8，GDF15组n=7，CR组n=16）。（L）富集分析展示GDF15对免疫相关通路的调节（载体组n=8，GDF15组n=7，CR组n=16）。（M）点图显示不同组间比较中，与纤维化、肝脏应激及免疫反应相关血浆蛋白的倍数变化及统计学显著性（载体组n=8，GDF15组n=7，CR组n=16）。当错误发现率（FDR，p.adjust）<0.05时认为差异具有统计学意义。

GDF15重塑肝脏免疫-纤维化生态位

为了以更高分辨率解析GDF15如何在独立于食物摄入减少的情况下改善MASH炎症和纤维化，研究者对具有代表性的GDF15和CR组小鼠H&E染色肝切片进行了空间转录组学分析。

研究鉴定出促炎巨噬细胞、Kupffer细胞、浆细胞样B细胞以及活化肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）。与CR相比，GDF15减少了活化HSCs/肌成纤维细胞、促炎巨噬细胞和浆细胞样B细胞的丰度，但没有改变肝细胞和胆管细胞等肝实质细胞数量。

细胞类型特异性伪批量差异表达分析显示，Kupffer细胞的差异表达基因数量最多，其次为浆细胞样B细胞和促炎巨噬细胞，提示GDF15对肝脏免疫细胞状态产生了明显重编程作用。

在Kupffer细胞中，与CR相比，GDF15上调Tsc22d3、Bcl6、Irf2bp2和Zbtb16等抗炎基因，同时下调Ifngr2、Vnn1和Bhlhe41等经典炎症驱动基因，使其向炎症程度更低、更有利于炎症消退的表型转变。

此外，GDF15还增强Fasn、Acly、Lpin1、Mlxipl、Hmgcr、Lss、Plin5和Chka等脂质处理和固醇重塑程序，提示Kupffer细胞可能向更有利于处理脂质并缓解脂毒性的状态转变。

在促炎巨噬细胞中，GDF15同样上调Bcl6、Tsc22d3、Irf2bp2和Cdkn1a等抗炎基因，并增强脂肪酸/胆固醇处理以及内质网和线粒体应激缓冲相关基因。代谢分析进一步显示，GDF15使这些免疫细胞进入代谢活性较低的状态，包括三羧酸循环、氨基酸代谢、辅酶A合成以及类固醇代谢活性下降。

与此同时，GDF15减少了免疫细胞之间的相互作用，其主要来源于促炎巨噬细胞、Kupffer细胞、浆细胞样B细胞以及活化HSCs/肌成纤维细胞之间病理性通讯的减弱。整体而言，GDF15使肝脏免疫生态位转向更加受抑制、耐受且代谢活性较低的状态，与其在MASH中的抗炎和抗纤维化效应相一致。

图3：与CR相比，GDF15重塑肝脏免疫及纤维化生态位。（A）空间分辨率下的细胞类型注释及其空间定位。（B）均匀流形近似与投影（UMAP）显示浆细胞样B细胞、促炎巨噬细胞和活化HSCs的鉴定结果。（C）浆细胞样B细胞、促炎巨噬细胞和活化HSCs的标志基因（每组n=2）。（D）GDF15组和CR组之间免疫细胞数量的差异（每组n=2）。（E）GDF15组和CR组中浆细胞样B细胞、促炎巨噬细胞和活化HSCs的空间定位。（F）GDF15组与CR组免疫细胞中差异表达基因（DEGs）的数量（每组n=2）。（G）火山图显示GDF15组与CR组Kupffer细胞（KCs）之间鉴定出的DEGs（每组n=2）。（H）KCs中抗炎、促炎、脂质处理及固醇重塑基因集合的表达情况（每组n=2）。（I）GDF15组和CR组中，单核细胞来源Kupffer细胞亚群（MoKCs，Timd4−Vsig4+）和胚胎来源Kupffer细胞（EmKCs，Timd4+Vsig4+）占全部KCs的比例（每组n=2）。（J）促炎巨噬细胞中抗炎、脂质处理以及内质网/线粒体应激缓冲基因集合的表达情况（每组n=2）。（K）M1样和M2样巨噬细胞的标志基因（每组n=2）。（L）浆细胞样B细胞和促炎巨噬细胞中调控最显著的代谢通路（每组n=2）。（M）与CR相比，GDF15处理后细胞相互作用的总数量和总体强度均降低（每组n=2）。（N）GDF15组和CR组中信号发送或接收发生显著变化的细胞群。（O）GDF15组与CR组免疫细胞之间相互作用的频率和强度。数据以均值±SEM表示。采用edgeR进行细胞类型特异性伪批量差异表达分析。当FDR（p.adjust）<0.05或p<0.05时，认为差异具有统计学意义。

GDF15调节肝脏炎症依赖GFRAL，但不依赖肾上腺素能通路

为了确定GDF15的肝脏抗炎和抗纤维化效应是否需要GFRAL，研究者分析了经载体或GDF15处理的GFRAL KO小鼠。

与WT小鼠不同，在GFRAL KO小鼠中，GDF15无法改善肝脏炎症或纤维化，表明GDF15的药理学抗炎效应依赖GFRAL。

由于GDF15-GFRAL轴可以增强β-肾上腺素能信号，研究进一步使用同时缺失β1、β2和β3肾上腺素能受体的小鼠进行验证。结果显示，即便缺失这些受体，小鼠仍能正常响应GDF15，并出现明显的肝脏病理改善。

RNA-seq和空间转录组分析同样没有发现GDF15增强α或β肾上腺素能通路活性。与此同时，GDF15处理反而与较低的肝脏FGF21表达相关。因此，GDF15的肝脏抗炎作用依赖GFRAL，但并不依赖α/β肾上腺素能信号或FGF21。

GDF15通过HPA-GR信号抑制肝脏炎症，且独立于肝脂肪变

研究随后测定皮质酮、促甲状腺激素（TSH）和促卵泡激素（FSH），分别评价HPA轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴。

结果显示，GDF15选择性提高WT小鼠循环皮质酮水平，而这一变化在GFRAL KO小鼠中消失。与此同时，缺失β肾上腺素能受体的小鼠在接受GDF15后仍表现出相似的皮质酮升高，进一步表明这一效应由GDF15-GFRAL介导，而不依赖β肾上腺素能信号。

RNA-seq显示，与载体相比，GDF15而非CR能够上调肝脏中与GR信号相关的抗炎基因Tsc22d3、Dusp1和Zfp36，糖异生基因Pck1和Tat，以及代谢相关基因Angptl4和Klf5。空间转录组学同样证实，相比CR，GDF15增强了GR信号，而并未增强α/β肾上腺素能通路。

为进一步直接验证GR是否介导这一作用，研究者在正常饲料喂养的年轻雄性C57BL/6J小鼠中建立四氯化碳（CCl4）肝损伤模型：以0.25 μL/g体重的剂量每周注射3次，持续3周，并给予载体或GDF15，同时使用米非司酮（60 mg/kg/天）阻断GR信号。

在这一模型中，GDF15并未改变食物摄入或体重，但仍可提高皮质酮水平，并上调GR相关抗炎基因Tsc22d3、Dusp1、Fkbp5，代谢基因Sgk1以及糖异生基因Pck1。

更关键的是，使用米非司酮阻断GR后，GDF15对这些GR相关抗炎、糖异生及代谢基因的调控作用被消除。由此支持GDF15通过GFRAL-HPA-肝脏GR信号通路降低MASH肝脏炎症。

图4：GDF15通过GFRAL-糖皮质激素信号通路抑制肝脏炎症，且这一作用独立于肝脂肪变的降低。（A）在MASH饮食和热中性（TN）环境下饲养的MASH小鼠模型中，评估GFRAL受体介导GDF15抗炎、抗纤维化作用的实验方案。（B）石蜡包埋肝组织切片H&E染色代表图。（C）肝小叶炎症程度分布（每组n=10）。（D）石蜡包埋肝组织切片苦味酸天狼猩红（PSR）染色代表图。（E）纤维化严重程度分布（每组n=10）。（F）整体RNA-seq数据显示，GDF15特异性激活肝脏糖皮质激素受体（GR）信号通路，而不激活α/β肾上腺素能通路（每组n=5）。（G）GDF15增加免疫细胞中与GR信号相关的抗炎、糖异生和代谢基因表达（每组n=2）。（H）血清皮质酮、促甲状腺激素（TSH）和促卵泡激素（FSH）水平（每组n=7–10）。（I）GDF15而非CR上调肝脏中与GR信号相关的抗炎、糖异生及代谢基因（每组n=5）。（J）WT小鼠实验方案：在普通饲料喂养条件下，以0.25 μL/g体重的剂量注射CCl4，每周3次，持续3周。（K）体重（每组n=7–8）。（L）累积食物摄入量（每组n=5–8）。（M）血浆皮质酮水平（每组n=8）。（N）GR信号相关抗炎基因的相对表达水平（每组n=6–8）。（O）Sgk1的相对表达水平（每组n=7–8）。（P）GR信号相关糖异生基因Pck1的相对表达水平（每组n=7–8）。数据以均值±SEM表示。统计学显著性采用非配对Mann-Whitney检验（用于组织学评分）、非配对t检验，或在剔除离群值后采用单因素方差分析并进行Dunnett多重比较检验，以CCl4+载体组作为比较组。

人群遗传学分析为GDF15的肝脏保护关联提供初步支持

动物实验提示GDF15能够独立于CR改善肝脏炎症和纤维化。为初步探索这一现象在人群中的相关性，研究者分析了携带GDF15 Cys211Gly功能缺失（loss-of-function，LoF）变异的人群，可将其视为人类GDF15“敲除”个体。

与正常对照相比，GDF15功能缺失携带者AST水平更高，ALT也呈升高趋势，而两组中位BMI并无显著差异。

进一步的双样本孟德尔随机化（2SMR）分析使用血清GDF15水平GWAS汇总数据（n=3,301）以及FinnGen数据库中医院诊断的肝纤维化/肝硬化数据（n=811）。结果显示，较高GDF15水平与肝纤维化和肝硬化呈反向关联趋势。

不过，作者明确指出，该分析统计效能有限，而且FinnGen终点将MASLD/MASH、病毒性肝病和酒精相关肝病等不同病因的临床肝纤维化/肝硬化合并分析，也无法反映亚临床或组织学纤维化分期。因此，这部分结果只能提示较高内源性GDF15可能与较少肝损伤和纤维化相关，不能直接证明其在人群中的治疗作用。

【贡献】★★★★★

本研究表明，GDF15是一种内源性的、依赖GFRAL的肝脏免疫状态调节因子。它能够在独立于食欲抑制、体重减轻和肝脂肪变改善的情况下，限制MASH中的肝脏炎症和纤维化。

通过结合热中性饲养、功能缺失与功能增强模型，以及深度转录组和空间转录组分析，研究发现GDF15可将Kupffer细胞和促炎巨噬细胞重编程为炎症程度更低、应激适应能力更强的状态，同时削弱病理性免疫-纤维化细胞之间的相互作用。

机制上，GDF15的这一效应需要GFRAL-HPA-GR信号，而不依赖α或β肾上腺素能信号。这进一步完善了GDF15调节肝脏免疫的机制框架。

总体而言，这些数据支持将GDF15视为一种通过神经-免疫通路发挥作用的代偿性应激信号，可限制MASH进展；同时提示，针对GDF15-GFRAL轴的干预未来可能与主要通过降低肝脂肪变发挥作用的MASH治疗策略形成互补。但这一潜在治疗价值仍需进一步的人体研究验证。

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