上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
肝脏是人体代谢的核心器官，负责糖脂代谢、解毒、免疫调控等重要功能，但随着年龄增长，肝细胞会出现线粒体功能障碍、内质网应激、氧化损伤等，最终可能发展为脂肪肝、肝炎甚至肝癌。然而，尚不完全清楚驱动肝脏衰老的分子机制，且缺乏有效的干预策略。
CISD2基因，是一个已被证实的长寿相关基因，可维持线粒体完整性、钙稳态和细胞氧化还原平衡。此前研究显示，在衰老过程中CISD2表达会显著下调，CISD2缺乏会促进脂肪性肝炎和肝细胞癌，高表达则能保持年轻代谢特征。
2026年8月12日，台湾阳明交通大学科研人员在"npj Aging"期刊上发表了一篇题为" Hesperetin activates the Hmgcs2-Pparα-Cisd2 signaling axis and delays liver aging "的研究论文。
研究显示，柑橘类水果中的天然黄酮橙皮素，可激活长寿基因CISD2，即使在小鼠晚年膳食补充橙皮素，仍可显著延缓肝脏衰老，为开发衰老相关疾病膳食干预策略提供了重要的科学依据。
图源：参考文献
在这项研究中，研究人员以自然衰老老年小鼠（21月龄）为模型，在其食物中添加橙皮素（每天100 mg/kg），持续5个月，分析了橙皮素延缓肝脏衰老的分子机制。
结果发现，补充5个月后，肝脏长寿基因水平恢复至年轻水平，老年小鼠肝脏Cisd2蛋白水平恢复至3月龄年轻小鼠水平，而老年对照组肝脏Cisd2蛋白大幅下降。
此外，橙皮素显著改善了肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，并降低了肝损标志物（ALT、AST），以及减少了肝氧化应激和脂质过氧化。
在细胞器层面，电子显微镜显示，橙皮素有效保护了线粒体嵴结构，减少了内质网扩张和脂滴堆积，逆转了线粒体衰老表型。
全基因组RNA测序分析显示，橙皮素可重塑老年小鼠肝脏转录组，使其年轻化。衰老导致3313个基因表达紊乱，而橙皮素可逆转其中791个衰老相关差异表达基因，涉及代谢调控、线粒体功能、蛋白稳态和自噬等通路。
机制分析显示，橙皮素直接结合Hmgcs2蛋白，促进Hmgcs2与转录因子Pparα形成复合物并转入细胞核，从而激活CISD2转录。然而，CISD2敲除后，橙皮素的肝脏保护作用几乎消失，证实其抗衰老作用主要依赖CISD2。
图源：参考文献
最后，研究团队还分析了人类数据，对80例人肝组织样本（非肿瘤）分析显示，PPARα和CISD2的mRNA水平均随年龄显著下降，且两者表达水平呈正相关。这提示，这一信号轴同样调控人类肝脏衰老。
研究团队指出，这项研究首次证明，即使在生命晚期，提升Cisd2蛋白水平是切实可行的延缓肝脏衰老策略。橙皮素作为一种天然存在的柑橘类黄酮，具有良好的安全性，本研究使用的剂量换算为人类等效剂量约为每天491毫克（60公斤体重），属于可实现的膳食补充范围。
尽管如此，研究人员强调，本研究仅针对小鼠模型，目前尚不清楚其对人类的影响，后续仍需开展人类研究以验证。
综上，这项研究揭示了橙皮素延缓肝脏衰老的分子机制，即使在生命后期开始补充橙皮素，依然能够激活肝脏内的长寿基因，改善代谢健康，且该机制在人类中具有保守性。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41514-026-00479-2
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