柳叶刀：口服GLP-1药物的降糖效果

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2026年6月8日，《Lancet》（IF=109.0）报告了一项3期非劣效性试验ACHIEVE-2的研究结果[1]。研究发现：口服GLP-1受体激动剂奥氟格列隆（orforglipron）比SGLT2抑制剂达格列净显示出更优的血糖控制，奥氟格列隆12 mg和36 mg在减重方面优于达格列净10 mg。

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)00800-7

研究背景

奥氟格列隆是一种新型非肽类口服小分子GLP-1受体激动剂，在多项研究中显示可有效降糖和减重。达格列净是一种口服SGLT2抑制剂，可改善2型糖尿病患者的血糖控制、适度减重、降低心血管风险。

ACHIEVE-2研究在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中，比较奥氟格列隆（3 mg、12 mg和36 mg）与达格列净10 mg的疗效和安全性。

研究方法

ACHIEVE-2研究为一项为期40周、国际多中心、随机、开放标签（奥氟格列隆剂量设盲）、阳性对照的3期试验。

图. 研究流程图

统计分析

样本量计算需888名参与者，以保证主要终点HbA1c的评估有至少90%的把握度（非劣效界值0.3%，双侧α=0.025）。样本量计算：假设从基线期到第40周，奥氟格列隆组相比达格列净组的HbA1c平均变化的治疗效应差值为-0.1%，共同标准差（SD）为1.2%。

研究使用了以下两种疗效估计方法：

（1）治疗方案估计目标（treatment regimen estimand）

治疗方案估计目标纳入了治疗期内获取的所有数据点，治疗期定义为基线时或基线后至治疗期内末次随访，无论受试者是否停用研究干预药物或启动额外降糖治疗（使用超过14天）。连续结局采用ANCOVA模型进行分析，二分类结局采用logistic回归模型。

（2）疗效估计目标（efficacy estimand）

疗效估计目标假设受试者在整个40周的研究期间均坚持使用随机分配的研究干预措施，且未启动额外降糖治疗，在上述前提下评估奥氟格列隆组与达格列净之间的疗效差异。

该估计使用重复测量混合模型（MMRM），分析基线时或基线后至首次发生伴发事件（intercurrent event）之前所观测到的数据；伴发事件定义为干预药物停药或启用超过14天的额外降糖治疗。

研究结果

2024年1月10日至2025年9月26日，962名被随机分配，911名参与者（95%）完成了研究，822名（85%）完成了40周干预。

以下展示的是治疗方案估计目标的结果。

HbA1c降低

第40周的HbA1c较基线的平均变化：奥氟格列隆3 mg、12 mg和36 mg组分别为-1.23%（SE 0.08）、-1.50%（0.08）和-1.56%（0.09），达格列净10 mg组为-0.81%（0.07）。

奥氟格列隆所有剂量组在降低HbA1c方面均非劣效且优于达格列净10 mg，估计治疗差异（ETD）分别为-0.42%、-0.70%和-0.75%，均p<0.0001（多重性校正后）。

图.第40周时，奥氟格列隆组和达格列净组HbA1c较基线的平均变化

体重减轻

奥氟格列隆12 mg和36 mg组的平均体重降幅大于达格列净10 mg组，体重降幅随药物剂量增加而逐渐增大，呈剂量依赖性，在第40周时尚未达到平台期。

第40周时，体重较基线的平均变化：奥氟格列隆12 mg和36 mg组分别为-5.7%（-5.2 kg）和-6.8%（-6.3 kg），达格列净10 mg组为-2.4%（-2.2 kg）。奥氟格列隆12 mg和36 mg组的体重平均百分比变化优于达格列净10 mg，ETD分别为-3.3%和-4.4%，均p<0.0001（多重性校正后）。

图. 第40周时，奥氟格列隆组和达格列净组较基线的体重下降

血压/血脂改善

第40周时，奥氟格列隆36 mg组甘油三酯较基线的平均百分比变化（-14.1%）显著大于达格列净组（-2.4%），ETD为-12.0%（p=0.0005，多重性校正后）。

奥氟格列隆36 mg组非HDL-C较基线的平均百分比变化（-5.2%）也显著大于达格列净组（-0.1%），ETD为-5.1%（p=0.031，多重性校正后）。

奥氟格列隆36 mg组参与者第40周时收缩压较基线的平均变化（-5.4 mmHg）显著大于达格列净组（-3.0 mmHg），ETD为-2.4 mmHg（p=0.011，多重性校正后）。

安全性

总体而言，66%的参与者报告治疗期间不良事件，奥氟格列隆组高于达格列净组，四组分别为69%、70%、71%、54%。各组间严重不良事件报告率相似，未报告严重低血糖事件。

奥氟格列隆组最常见的不良事件为胃肠道事件，发生率高于达格列净组：47%、46%、54%、12%。恶心、腹泻、呕吐和便秘是奥氟格列隆治疗组中最常报告的胃肠道不良事件，通常为一过性，多为轻中度，主要发生在剂量递增期，此后发生率逐渐降低。奥氟格列隆组因胃肠道不良事件导致停药的发生率更高。

ACHIEVE-2是首项在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病参与者中直接比较非肽类GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂的头对头研究。治疗第40周时，奥氟格列隆的所有剂量（3 mg、12 mg和36 mg）在降低HbA1c方面均非劣效于达格列净10 mg，并在所有关键次要终点上显示出优效性研究优势

• 研究完成率高，缺失数据极少；

• 试验覆盖全球范围内的参与者、男女参与者比例均衡，提高了结果的外推性；

• 使用具有明确降糖、心肾脏获益的阳性对照（达格列净），提高了结果的临床相关性；

• 奥氟格列隆的口服剂型、无需空腹及室温稳定性，可克服影响肽类注射或口服GLP-1受体激动剂起始治疗的障碍。

• 尽管奥氟格列隆剂量设盲，但开放标签设计可能引入不良事件报告偏倚，影响依从性，从而影响疗效和耐受性评估；

• 胃肠道不良事件由参与者自我报告，数据收集和解读可能存在偏倚；

• 在亚洲、欧洲和北美的六个国家纳入受试者，或许不能代表全球2型糖尿病患者人群。

研究结论

ACHIEVE-2 研究显示，每日一次口服奥氟格列隆具有临床意义上的降糖获益，降低HbA1c非劣效且优于达格列净10 mg。奥氟格列隆12 mg和36 mg在减重方面优于达格列净10 mg；36 mg剂量在降低甘油三酯、非HDL-C及收缩压等关键心代谢风险因素方面同样优于达格列净

奥氟格列隆的安全性与耐受性特征符合GLP-1受体激动剂的总体特征，主要表现为胃肠道不良事件发生率及停药率升高。上述结果支持奥氟格列隆作为二甲双胍联合治疗2型糖尿病的潜在选择。

专家评论

7月11日，《Lancet》针对该研究发表了一篇“Comment”[2]。

从疗效来看，ACHIEVE-2研究显示奥氟格列隆较达格列净具有更优的降糖及体重控制效果，对于当前肥胖逐渐被认为是糖尿病及非糖尿病人群中驱动心肾疾病、代谢疾病的关键因素来说，这一结果具有重要意义。

有个值得探讨的问题是，GLP-1RA受体激动剂能否与SGLT2抑制剂联合使用。

近年来，SGLT2抑制剂的临床应用不断增加。临床实践中，口服GLP-1受体激动剂很可能与SGLT2抑制剂联用。SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂试验的事后分析提示，两类药物的联用具有叠加效应，支持二者同时使用以实现最佳的心肾保护。

需注意的是，ACHIEVE-2研究中，奥氟格列隆组的停药率高于达格列净组。而停用GLP-1受体激动剂后，血糖控制和体重会回升至基线水平，大多数患者可能需要长期药物治疗。良好的耐受性对于实现这一目标至关重要。

ACHIEVE-2 试验为奥氟格列隆对心血管疾病替代终点的疗效与安全性提供了重要启示，但仍需长期随访数据以明确其对心血管与肾脏硬终点的影响。此外，尚需进一步研究明确：哪些患者应优先选用口服GLP-1受体激动剂而非SGLT2抑制剂；两类药物如何融入以二甲双胍为一线治疗的现有糖尿病治疗路径；口服GLP-1受体激动剂（联用或不联用SGLT2抑制剂）作为一线治疗，是否是一个具有成本效益的替代方案，可在人群层面优化心血管代谢疾病管理。

参考文献：

1. Lancet. 2026 Jul 11;408(10550):125-140. doi: 10.1016/S0140-6736(26)00800-7.

2. Lancet. 2026 Jul 11;408(10550):97-99. doi: 10.1016/S0140-6736(26)01040-8.

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