Nature + Cell：人体细胞产生的多胺代谢物，通过缓冲游离铁，抑制铁死亡

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

多胺（Polyamine）是一类必需且在进化上保守的代谢物，主要包括腐胺、亚精胺和精胺，它们在哺乳动物细胞中以毫摩尔浓度的高水平存在。细胞通过复杂的反馈机制严格调控多胺稳态，但这种精确调控所必需的确切作用，目前仍不清楚。

2026 年 8 月 14 日，Whitehead 生物医学研究所、麻省理工学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Polyamines buffer labile iron to suppress ferroptosis 的研究论文【1】。

该研究表明，多胺（精胺、亚精胺）可直接螯合 Fe²⁺，缓冲游离铁，限制其反应活性以抑制铁死亡。 当多胺耗竭时，游离铁水平升高，并与 GPX4 缺失产生合成致死效应，从而将多胺重新定位为铁稳态的关键调控因子。

值得一提的是，2026 年 6 月，中山大学李隽教授、宋立兵研究员及德州大学西南医学中心唐道林教授等，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Spermine is an endogenous iron chelator that inhibits ferroptosis 的研究论文【2】。详情：

该研究发现，精胺（Spermine）是一种内源性铁螯合剂，可直接抑制铁死亡。该研究进一步揭示了一条由ALDH18A1介导的精胺从头合成新途径，该途径可限制肝细胞癌中的铁可用性并减少脂质过氧化。对 ALDH18A1 进行遗传学或药理学抑制，可诱导铁死亡，并抑制肝癌发生。而补充精胺可保护多种组织（肝脏、肠道、肾脏）免受与铁死亡相关的缺血-再灌注损伤。这些发现揭示了一条在病理生理上具有重要意义的代谢通路，其中精胺介导的铁螯合作用可抑制铁死亡，从而凸显了调控精胺代谢的治疗潜力。

多胺（Polyamine）是存在于几乎所有生物体中的一类必需且在进化上保守的代谢物。在哺乳动物细胞中，主要的多胺包括腐胺、亚精胺和精胺。这些代谢物以毫摩尔浓度水平存在，主要以质子化形式出现，能够与带负电荷的生物大分子（尤其是 RNA）广泛相互作用。尽管多胺含量丰富，其分子功能至今仍未完全阐明。

细胞通过复杂的反馈网络严格调控多胺的合成、降解和转运，从而维持其稳态，这也引发了一个核心问题： 为何细胞要将多胺维持在毫摩尔水平，并编码如此复杂的调控机制？

目前多胺最明确的功能是 eIF5A 的羟基化修饰，这是一种亚精胺依赖的蛋白质翻译后修饰，对蛋白质翻译至关重要。然而，羟基化反应所需的底物浓度仅为亚微摩尔级别，无法解释细胞为何要在毫摩尔水平上投入巨大代谢资源来严格调控多胺浓度。此外，多胺失调还会影响多种细胞过程，包括染色质压缩、细胞分化、组织再生、自噬以及免疫功能。多胺水平随年龄增长而下降，在模式动物中通过饮食补充多胺可改善记忆、心脏功能和寿命。多胺通路基因的突变则会导致帕金森综合征、斯奈德-罗宾逊综合征和巴赫曼-布普综合征等疾病，且在多种癌症中观察到多胺水平升高。这些多效性作用提示了多胺可能具有尚未明确的其他分子功能。

在这项Cell研究中，为了鉴定多胺应激期间出现的细胞依赖性，研究团队在多胺缺乏条件下对人类细胞进行了全基因组 CRISPR-Cas9 筛选。这项合成致死筛选揭示了多胺与铁稳态之间令人意外的关联——多胺耗竭使细胞高度依赖谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4），这是一种抗氧化酶，可保护细胞膜免受致命性脂质过氧化和铁死亡所致的细胞死亡。

这种依赖性源于多胺耗竭后引发细胞中铁的重新分布，增加游离铁库并上调铁蛋白表达，通过穆斯堡尔谱学以及 Fe²⁺ 结合和竞争实验，研究团队证明了多胺能够螯合 Fe²⁺。为了直接在活细胞中可视化这种铁缓冲，研究团队开发了一种基因编码的荧光报告系统。活细胞分析显示，在单细胞分辨率下，随着多胺水平下降，游离活性铁含量随之升高。这些发现将多胺重新定位为铁稳态的关键调控因子，对铁死亡相关疾病状态和细胞氧化还原平衡具有重要意义。

综合这些实验数据，研究团队提出了一个模型：毫摩尔浓度水平的多胺有助于限制游离铁的可用性，从而将多胺代谢与氧化还原平衡及铁死亡敏感性联系起来。

该研究的核心发现：

• 全基因组 CRISPR 筛选鉴定出多胺-GPX4 的合成致死性；

• 多胺耗竭会提高游离铁和铁蛋白水平，而不改变铁的总含量；

• 活细胞游离铁传感器显示游离铁与多胺呈反向耦合关系；

• 精胺和亚精胺可直接螯合 Fe²⁺，以限制其反应活性。

2012 年 5 月，哥伦比亚大学Brent Stockwell教授团队在Cell期刊发表论文【3】，揭示了一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，其由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，并将其命名为“铁死亡”（Ferroptosis）。

此后，铁死亡成为细胞希望研究的新热点，得到了广泛关注和探索，其中，中国学者在该领域取得了诸多突破，以下是中国学者近期发表于Cell期刊的铁死亡相关研究。

受性激素调控的铁死亡监测

2023 年 6 月，梁德光博士（现为首都医科大学研究员）作为第一作者，在Cell期刊发表了题为：Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones 的研究论文【4】。

该研究通过全基因组 CRISPR 激活筛选，发现了MBOAT1和MBOAT2是新的铁死亡抑制因子，它们通过重塑磷脂来抑制铁死亡，这是一种独立于 GPX4 或 FSP1 的新型铁死亡监测机制。该研究还发现，MBOAT1 和 MBOAT2 分别受到雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）的转录上调。ER 或 AR 拮抗剂联合铁死亡诱导，可显著抑制 ER 阳性乳腺癌或 AR 阳性前列腺癌的生长，这为治疗具有特定遗传背景的癌症提供了新的思路。

铁死亡与癌症转移

2024 年 11 月，西湖大学邹贻龙、王曦团队合作（王煜棋、胡鋩泽、曹剑为论文共同第一作者），在Cell期刊发表了题为：ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization 的研究论文【5】。

该研究揭示了多种癌症的转移潜能和铁死亡易感性之间的相关性，转移的癌细胞具有更高的铁死亡敏感性和多不饱和脂肪酸脂质（PUFA-Lipid）含量。该研究发现ACSL4是一种促血行转移因子，通过增强膜流动性和细胞侵袭性促进转移性外渗。而 ACSL4 还通过促进多不饱和脂肪酸（PUFA）向酰基辅酶A（acyl-CoA）的酯化发挥促进铁死亡的作用。该研究还发现，多不饱和脂肪酸脂质在促转移的同时，依赖ECH1等限速酶，因此，共抑制 ACSL4 和 ECH1，可有效抑制肿瘤转移。

铁死亡的“免疫刹车”

2026 年 1 月，上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊研究员、德州大学西南医学中心唐道林教授、广州医科大学附属第三医院柳娇研究员等，在Cell期刊发表了题为：Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors 的研究论文【6】。

该研究发现，细胞外 GPX4 通过树突状细胞 ZP3 受体损害抗肿瘤免疫，从而揭示了肿瘤免疫逃逸的一个精巧新机制：癌细胞利用铁死亡过程中释放的 GPX4 作为一种免疫抑制性危险信号，主动破坏免疫系统的激活。这些发现也为开发癌症免疫疗法提供了极具潜力的新靶点（GPX4-ZP3信号轴），特别是对于那些对现有免疫检查点阻断疗法不敏感的癌症患者。

发现铁卫士

2026 年 4月，浙江大学医学院张强研究员、王福俤教授、闵军霞教授及上海中医药大学附属市中医医院巴乾研究员、山东博观成像生物科技有限公司吴军兵博士作为共同通讯作者（黄文祥、王睿君、杨鑫泉、杨双杰为论文共同第一作者），在Cell期刊发表了题为：Stabilizing MARCH7 as a ferro-guardian against ferroptosis 的研究论文【7】。

该研究首次发现了细胞铁代谢核心调控蛋白——MARCH7，揭示其通过 “双重调控”机制，同时抑制铁的过量摄入与异常释放，将 MARCH7 定义为“铁卫士”（Ferro-Guardian），填补了铁死亡领域上游铁调控机制的研究空白。该研究还首次鉴定出 MARCH7 的特异性小分子稳定剂 EmodAn，在阿霉素诱导的心脏损伤模型和心肌缺血再灌注损伤模型中，其都能够通过稳定 MARCH7、抑制铁死亡，显著发挥心脏保护作用，从而为铁死亡相关疾病的新药研发提供了源头创新靶点与全新策略。

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00872-X

2. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10597-2

3. https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(12)00520-X

4. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00522-6

5. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01270-4

6. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01378-9

7. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00388-0