生物学新见解！同济大学附属上海市肺科医院等单位合作发文：有前景的肺癌创新免疫激动剂治疗策略

近日，同济大学附属上海市肺科医院/中国药科大学/中国科学院研究团队合作共同在期刊《ScienceAdvances》上发表了研究论文，题为“Proteogenomic characterization of pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma identifies molecular features and therapeutic strategy”，本研究对107名患者的肿瘤组织及其配对的正常邻近组织进行了全面的蛋白质组学与基因组学联合分析。APOBEC突变特征与肿瘤起始及免疫抑制过程密切相关，而KEAP1突变则与LCNEC合并非小细胞肺癌中的代谢重编程相关。研究发现神经内分泌表型与免疫表型之间存在相互矛盾的关系。研究人员鉴定了三种具有独特预后特征、微环境失调、遗传变异及潜在治疗靶点的LCNEC亚型。白细胞介素-33（IL-33）被识别为一个关键的治疗生物标志物，其表达与T细胞浸润增强及抗肿瘤活性提升相关。研究人员进一步通过定点诱变优化了重组IL-33（rIL33），并开发出rIL33，在恒河猴模型中表现出更长的循环时间，并在小鼠模型中展现出更强的免疫激动剂活性。总体而言，本研究揭示了LCNEC的生物学特性，并为肺癌提供了具有前景的新型免疫激动剂治疗策略。

肺大细胞神经内分泌癌的流行病学特征与临床诊疗进展

01

肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因。肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见但高度侵袭性的肺部肿瘤，占所有可切除肺癌病例的2%至3%。估计每年新发LCNEC病例在4.4万至6.6万例之间，其发病率从2004年的每10万人0.26例上升至2015年的每10万人0.39例。LCNEC与典型类癌（TC）、不典型类癌（AC）以及小细胞肺癌（SCLC）同属神经内分泌性肺肿瘤。与TC和AC不同，LCNEC具有明显的临床侵袭性特征，表现为广泛转移和预后较差，5年生存率仅为15%至25%。目前LCNEC的主要治疗手段包括手术和化疗；然而，化疗效果有限，且该肿瘤类型尚未确立标准化的治疗方案。

IL-33预激活增强扩增γδT细胞的抗肿瘤效力

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研究人员通过进一步分析对CD4+T细胞、CD8+T细胞、γδT细胞、调节性T细胞和NK细胞进行了分类。在rIL33治疗后，观察到CD4+T细胞、CD8+T细胞和γδT细胞的浸润程度更高。此外，在rIL33处理后，CD4+ T细胞中也观察到了显著增多的TCR克隆，这表明IL-33预激活后CD4+ T细胞发生了克隆扩增，这可能带来更好的ICB反应。通过细胞间通讯分析，观察到γδT细胞与CD8+T细胞之间存在强烈的相互作用。这些结果表明，IL-33预激活可能以细胞间相互作用的方式促进γδT细胞增殖、细胞因子产生以及内源性CD8+T细胞的激活。研究人员还在CD4中观察到了高水平的细胞毒性标志物，表明IL-33在促进CD4功能方面发挥了积极作用。这些结果共同表明，预激活的IL-33小鼠γδT细胞能够增强肿瘤杀伤能力，并在过继转移后可能发挥更有效的抗肿瘤活性。

IL-33预激活增强了扩增γδT细胞的抗肿瘤功效

结论

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总之，整合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据揭示了LCNEC潜在的分子机制和疾病亚型，而这些信息仅靠基因组和转录组分析无法完全捕捉。这些发现、分析及基础数据有望为LCNEC的临床治疗提供更有效的手段，并为深入研究该疾病的致癌机制、进展过程及治疗策略提供宝贵的资源。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz0583

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