《科学》：致命真菌，“变身”逃命！科学家首次发现，“超级真菌”‌耳念珠菌会利用几丁质“误导”皮肤免疫，帮助自身定植毛囊

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耳念珠菌首次发现于2009年，已经成为一种危及全球人类生命健康的多重耐药真菌。

它可以在没有明显症状的情况下长期定植于人体皮肤，这使得它非常容易在医院和长期照护机构中传播。

被定植者能持续向环境释放真菌，也面临真菌进入血流、引起侵袭性感染的风险，这类感染死亡率高达30%至70%。目前，临床上仍缺少能够清除皮肤耳念珠菌的方法。

这主要是因为，科学家还不清楚拥有角质层、抗菌肽和免疫细胞等多种防线的皮肤，为何抵御不了耳念珠菌；也不知道耳念珠菌为何能够存留数周甚至数月；以及它究竟躲在哪里，又是怎样避开保护性免疫的。

近日，由美国加州大学旧金山分校Eric Dean Merrill、Ari B. Molofsky和Suzanne M. Noble领衔的研究团队，在《科学》上发表一篇重要研究论文。

他们发现，接触皮肤的耳念珠菌会重塑细胞壁，暴露更多几丁质，由此诱导IFNγ主导的1型免疫反应；这种反应在浅表皮肤中会抑制角质形成细胞的屏障修复和抗真菌程序，帮助耳念珠菌长期停留在毛囊内。

研究人员首先将耳念珠菌和亲缘相近的白色念珠菌分别涂抹在剃毛但没有损伤毛囊的小鼠皮肤上。单次接种后，白色念珠菌到第5天已无法检出，耳念珠菌却能持续存在至少30天。显微成像显示，白色念珠菌主要散布在毛囊之间的皮肤表面；耳念珠菌则聚集在毛囊开口、毛囊腔和毛干周围。

这种定位与耳念珠菌对毛发的黏附能力有关。在体外实验中，它与人类毛发的结合能力约为白色念珠菌的30倍。化学脱毛、使用无毛小鼠，或者在毛发较少的皮肤部位接种，都会减少耳念珠菌的毛囊定植率和皮肤菌量。

除了上述差异之外，两种真菌还激活了不同的免疫轴。白色念珠菌主要诱导Th17细胞及IL-17反应。IL-17作用于角质形成细胞，促进细胞增殖、分化和角质化，加强紧密连接并提高抗菌肽表达，最终形成能够清除真菌的屏障反应。

而耳念珠菌诱导的Th17反应相对较弱，它主要促进毛囊周围的1型常规树突状细胞、Th1细胞和CD8阳性Tc1细胞扩增，使局部IFNγ水平升高。成像结果显示，这些免疫细胞围绕耳念珠菌聚集的毛囊开口，形成一个高度局限的“真菌—免疫—上皮”反应单元。耗竭1型常规树突状细胞后，Th1、Tc1及其IFNγ反应随之减弱，说明这类树突状细胞参与组织毛囊周围的1型免疫。

按理说IFNγ具有抗感染作用，然而它在浅表毛囊中却产生了不同结果。IFNγ直接作用于角质形成细胞，激活STAT1、抗原呈递和细胞应激相关程序，同时抑制表皮分化、角质化、屏障修复及抗菌肽产生。经过这种转录重编程后，角质形成细胞抵抗耳念珠菌的能力下降，毛囊环境变得更适合耳念珠菌定植。

研究人员用动物实验验证了上述因果关系。接种后第28天，约50%的普通小鼠仍处于定植状态；缺失IFNγ的小鼠中，这一比例降至21%；IFNγ过度表达小鼠中则升至80%。如果只敲除角质形成细胞表面的IFNγ受体，耳念珠菌的皮肤菌量同样下降。人类3D角质形成细胞实验也观察到相似的转录反应：IL-17促进角质化和抗菌肽相关程序，IFNγ则抑制这些防御程序。

明明是近亲，耳念珠菌和白色念珠菌诱导的免疫反应为何不同呢？这个事情得从细胞壁说起。耳念珠菌和白色念珠菌的细胞壁都含有甘露聚糖、β-1,3-葡聚糖和几丁质。在营养丰富的常规培养条件下，两者的细胞壁组成较为相似。当温度升至37℃，并处于高盐、营养贫乏的人工汗液中时，两种真菌采取了不同的重塑方式：耳念珠菌增加表面几丁质，白色念珠菌增加β-1,3-葡聚糖暴露。

几丁质倾向于诱导IFNγ主导的1型免疫，β-1,3-葡聚糖则偏向IL-17主导的3/17型免疫。研究者通过注射纯化几丁质或β-1,3-葡聚糖，得到了相应的免疫反应；用药物或基因操作增加耳念珠菌的几丁质暴露，1型免疫随之增强；降低几丁质合成后，1型免疫反应和真菌持留能力均有所下降。

不过，研究人员还注意到，IFNγ的作用取决于感染发生的位置。在毛囊和浅表表皮中，它帮助耳念珠菌维持无症状定植；当真菌进入受损真皮或血液时，IFNγ仍能限制真菌扩散。因此，全身阻断IFNγ可能削弱宿主抵抗侵袭性感染的能力。

总的来说，这项研究成果解释了耳念珠菌长期皮肤定植的一个关键策略：它进入毛囊，并通过细胞壁几丁质改变局部免疫反应，使原本用于防御感染的IFNγ反应在浅表环境中产生有利于真菌持留的结果。

未来，若能在人体中确认这条通路，干预真菌与毛发的黏附、限制细胞壁几丁质暴露，或者恢复毛囊局部的上皮防御，可能为清除耳念珠菌定植提供新的思路。

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参考文献：

[1].Merrill ED, Prudent V, Basso P, et al. The fungal pathogen Candida auris exposes chitin to trigger IFNγ and persist in hair follicles. Science. 2026;393(6811):eadu6688. doi:10.1126/science.adu6688

本文作者丨BioTalker