上海
编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首款旨在治疗发作性睡病根本原因的药物。这种疾病 会导致白天极度嗜睡、夜间清醒，影响着全世界数百万人。
这款名为Oveporexton（商品名为Orzeyful）的药物，由武田制药研发，是一款全球首创的口服选择性食欲素 2 型受体（OX2R）激动剂，该药物能够穿越血脑屏障，进入中枢神经系统，选择性结合并激活 OX2R，替代1 型发作性睡病患者因下丘脑中食欲素能神经元丢失而缺乏的食欲素。
该药物的获批受到了患者群体的热烈欢迎以及研究人员的热切关注，因为该药物不仅有望缓解发作性睡病的症状，更靶向该疾病的生物学病因，甚至可能对其他神经精神疾病产生影响。随着这一治疗发作性睡病的新策略出现，制药公司也纷纷抓住机会，预计这将是在 2030 年超过 64 亿美元的市场。
对于 19 岁的大学生Tyler Chapman来说，该药物的获批意义非凡。长期以来，他一直饱受病情困扰，有时每天需要睡 16 个小时，在学校表现吃力，且严重依赖咖啡。当他大笑时，身体有时会突然瘫软，尽管意识仍然清醒——这种症状被称为猝倒症（Cataplexy）。因此，他很少外出，以至于无法真正体验大学生活的精彩。直到今年早些时候，他自愿参加了武田制药开展的临床试验。此前，他曾尝试过十多种治疗药物，但常常出现严重的心理副作用。
而如今，接受 Orzeyful 治疗后的他，能够在整个白天保持清醒和警觉，并在夜间获得安稳的睡眠。他和母亲甚至计划前往珠穆朗玛峰大本营旅行以庆祝这一改变。
实际上，这种睡眠障碍并不十分罕见，据统计，全世界约有300 万人患有发作性睡病，这种疾病有两种类型——1 型和 2 型，都会导致白天嗜睡、夜间清醒、睡眠瘫痪以及幻觉。其中，1 型发作性睡病的特征还包括猝倒症。
长期以来，发作性睡病的病因一直是个谜。但从 1990 年代末开始，研究人员发现，患有 1 型发作性睡病的人大脑中常常缺乏一种名为“食欲素”（Orexin）的肽类物质。食欲素由大脑下丘脑中的约 7 万个食欲素能神经元产生。在 1 型发作性睡病患者中，这些神经元似乎会逐渐丢失，从而导致食欲素的缺乏，大脑便无法正常调控睡眠-觉醒周期。相比之下，2 型发作性睡病似乎与食欲素缺乏无关，科学家们仍在研究其具体成因。
基于“食欲素”（Orexin）在 1 型发作性睡病中的作用，武田制药的研究人员扫描了他们庞大的化合物数据库，找到了一种能够模拟食欲素的化合物。这种化合物在大脑中通过激活食欲素受体来替代食欲素，从而帮助稳定人的觉醒-睡眠神经回路。武田制药的研究人员于 2011 年首次发现该候选化合物，在此后花费了多年时间将其开发成口服药片并进行测试。
武田制药在两项 3 期临床试验中招募了 273 名 1 型发作性睡病患者，让他们每天服用两次口服药物或安慰剂。在这两项研究中，接受药物治疗的患者白天能够保持清醒，并且夜间更容易入睡并维持睡眠状态，参与者还报告称猝倒、睡眠瘫痪和幻觉等症状有所改善。通过服用这种药物，这些患者变得几乎和正常人一样，他们突然真正体会到了清醒的感觉。
此后，礼来公司和 Alkermes 等制药企业也纷纷入局，开始研发自己的食欲素激动剂，并为此投入了大量资金。今年 6 月，礼来公司以 63 亿美元收购了 Centessa 公司，以获得其靶向食欲素的分子产品组合。
尽管 Orzeyful 的获批令人振奋，但研究人员强调，关于发作性睡病以及食欲素在大脑中的作用，仍有诸多未知之处，2 型发作性睡病的谜团尚未解开，此外，并非所有的 1 型发作性睡病患者都会出现食欲素缺失，这为开发其它治疗手段留下了空间，例如，最近有研究显示，大脑蓝斑核神经元丢失也可能导致 1 型发作性睡病。因此，仅关注食欲素可能还不够。
研究人员还关注食欲素激动剂是否能像GLP-1 受体激动剂（例如司美格鲁肽）一样具有更广泛的应用。这类药物可模拟肠道激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1，最初用于治疗 2 型糖尿病和肥胖症，目前正被评估其对心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病以及睡眠呼吸暂停等疾病以及关节炎的疗效。研究表明，食欲素似乎除了调控睡眠通路外，还参与调控食欲、焦虑和成瘾相关的多种生理途径。
https://www.nature.com/articles/d41586-026-02552-y
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