上海
放射治疗（ Radiotherapy ）是恶性肿瘤的重要治疗手段，但肿瘤细胞能够通过增强 DNA 损伤修复能力修复放疗诱导的 DNA 双链断裂（ DNA double-strand break ， DSB ），从而产生放疗耐受，严重影响治疗效果。同源重组修复（ Homologous recombination ， HR ）和非同源末端连接（ Non-homologous end joining ， NHEJ ）是 DSB 修复的两条主要途径，两者并非独立运行，而是受到细胞周期的严格调控。尽管 HR 和 NHEJ 的 研究已较为深入，但细胞如何根据不同细胞周期状态协调两种修复方式，以及是否存在统一调控两条修复通路的关键分子仍 缺乏系统研究 。
近日， 中国科学院合肥物质 科学研究 院 强 磁场 科学中心 赵国平 团队在 Oncogene 发表题为 CHAF1A promotes RAD51 loading and homologous recombination to drive tumor radioresistance 的研 究论文。研究发现， 经典染色质装配因子 CHAF1A 不仅参与染色质组装，还能够作为连接 HR 和 NHEJ 两条 DNA 损伤修复通路的重要调控节点，根据细胞周期状态动态协调修复路径选择，促进肿瘤放疗耐受。 靶向抑制 CHAF1A 可显著提高肿瘤对放疗的敏感性，为肿瘤放疗增敏提供了新的潜在靶点 。
研究团队首先利用全基因组 CRISPR/Cas9 筛选寻找影响放疗敏感性的关键基因，最终鉴定 CHAF1A 为重要候选分子。进一步分析 TCGA 数据库及临床肺癌组织发现， CHAF1A 在多种恶性肿瘤中高表达，在肺癌组织中的表达明显高于正常组织，且 高表达 与患者预后不良相关。随后研究发现， 敲低 CHAF1A 可显著降低 HR 和 NHEJ 修复效率，导致放疗后 DNA 损伤持续积累，并明显增强肿瘤细胞对放疗及 DNA 损伤药物的敏感性，提示 CHAF1A 是维持 DNA 修复能力的重要调控因子。
进一步 的 机制研究揭示了 CHAF1A 协调两条 DNA 修复 通路的新机制。 DNA 双链断裂发生后， CHAF1A 在 ATM 信号调控下迅速募集至 DNA 损伤位点。 结合蛋白质组学 、免疫共沉淀、 GST Pull-down 及邻位连接技术等实验，研究团队证实 CHAF1A 能够直接结合 HR 核心蛋白 RAD51 ，并促进 RAD51 在 DNA 损伤位点的染色质装载，提高 HR 修复效率。更重要的是，这一调控过程具有显著的细胞周期依赖性：在 S 期， CHAF1A 依赖 PCNA 促进 RAD51 募集，增强 HR 修复；而在非 S 期，则优先结合 KU70 ，促进 NHEJ 修复。 这些结果表明 ， CHAF1A 能够根据细胞周期状态动态调控 DNA 损伤修复路径选择，是连接 HR 和 NHEJ 两条修复途径的重要分子枢纽。
最后，研究团队在细胞来源移植瘤（ CDX ）和患者来源移植瘤（ PDX ）模型中验证了 CHAF1A 的治疗价值。结果显示，与单纯放疗相比，抑制 CHAF1A 联合放疗能够更加显著地抑制肿瘤生长，提高 DNA 损伤水平，并降低肿瘤细胞增殖能力，提示 CHAF1A 具有良好的放疗增敏潜力。
综上所述，该研究构建了 CHAF1A 协调细胞周期依赖性 DNA 修复路径选择的新模型，为理解 DNA 双链断裂修复通路切换机制提供了新的理论框架，也为开发靶向 DNA 修复的肿 瘤放疗增敏策略提供了潜在靶点。
中国科学院合肥物质 科学研究院强磁场 科学中心 王茹茹博士为 该 论文的第一作者 ， 徐峰博士和赵国平研究员 为 共同 通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03935-1
制版人：十一
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