上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性且致命的脑肿瘤，其对免疫治疗具有耐药性。
2026 年 8 月 25 日，克利夫兰医学中心/西北大学陈培文团队在 Nature 子刊Nature Cancer上发表了题为：Galanin impairs tumor immunity in glioblastoma by promoting infiltration and ferroptosis resistance of myeloid-derived suppressor cells 的研究论文。
该研究发现， 内源性神经肽——甘丙肽（Galanin，GAL）， 通过促进髓源性抑制细胞（MDSC）的浸润和铁死亡耐受，从而驱动胶质母细胞瘤（GBM）的免疫抑制及对免疫治疗的耐药性。
胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见的原发性脑肿瘤，中位生存期为 15-20 个月。GBM 的肿瘤发生主要由调控细胞生长关键通路的重要驱动基因中的体细胞基因组改变所驱动。然而，直接靶向这些基因改变及其在 GBM 细胞中的相关信号通路，并未带来显著的临床获益。越来越多的证据表明，GBM 细胞相关信号通路不仅影响肿瘤生物学特性，还塑造了免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），从而形成肿瘤与 TME 之间的共生相互作用，促进肿瘤进展和治疗耐药。
靶向肿瘤微环境（TME）已彻底改变了癌症治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）的发展。然而，针对胶质母细胞瘤（GBM）的 ICI 临床试验显示其抗肿瘤效果有限。对 ICI 治疗产生耐药性的原因可能与存在免疫抑制性髓系细胞有关，例如髓源性抑制细胞（MDSC）。
肿瘤铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，其特征是在肿瘤微环境（TME）因素作用下出现铁离子积累和脂质过氧化水平升高。铁死亡已被认为是一种潜在的治疗靶点，可被用于清除多种类型的癌细胞。但为了逃避铁死亡介导的清除，癌细胞进化出多种防御机制。除了癌细胞外，铁死亡也发生在 TME 中的免疫细胞中，例如，浸润的粒细胞来源的髓源性抑制细胞（gMDSC）在非中枢神经系统肿瘤的 TME 刺激下极易发生铁死亡。结果导致这些 gMDSC 表现出强烈的免疫抑制活性，从而抑制 T 细胞功能并引起对 ICI 治疗的耐药性。尽管已有这些发现，但铁死亡在胶质母细胞瘤相关 MDSC 中的作用，仍完全未知。
在这项最新研究中，研究团队发现，一种广泛分布于中枢神经系统及外周神经系统的内源性神经肽——甘丙肽（Galanin，GAL），可驱动胶质母细胞瘤（GBM）的免疫抑制及对免疫治疗的耐药性。
从机制上来说，胶质母细胞瘤（GBM）细胞分泌的甘丙肽（GAL）与单核细胞来源的髓源性抑制细胞（mMDSC）表面的受体 GALR3 结合，触发 USP51 介导的雌激素受体-α（ERα）去泛素化，从而激活膜结合 O-酰基转移酶结构域含蛋白-1（ABCD1）信号通路。该信号级联反应进一步促进免疫抑制性的 mMDSC 向肿瘤微环境浸润，并赋予其铁死亡抵抗能力。
在 GBM 小鼠模型中，通过抑制 GALR3 并诱导铁死亡靶向 mMDSC，可有效抑制肿瘤进展并激活抗肿瘤免疫应答。值得注意的是，将该策略与抗 PD-1 疗法联合使用，可在约 60% 的荷瘤小鼠中实现持久且完全的肿瘤消退。
总的来说，该研究阐明了胶质母细胞瘤（GBM）免疫抑制的分子机制，并提出了一种有望增强 GBM 对免疫治疗响应的新型治疗策略。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01221-3
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