格列卫的“继承者”

今年7月，诺华交出了一份意味深长的半年报：整个集团上半年实现营收275.21亿美元，同比下滑2%。然而，在诺华营收失去增长时，一款名为Scemblix（asciminib）的白血病药物却以85%的同比增长率逆袭狂奔。在2026年第二季度，Scemblix的销售额达5.62亿美元。

Scemblix在白血病领域的成功，让人联想到了诺华当年的另一款神药格列卫（Gleevec）。这款2001年上市的药物，成功将慢粒白血病（CML）患者的五年生存率，从30%跃升至90%以上。凭借惊人的疗效，格列卫在很长一段时间中扮演着诺华“营收担当”的角色，销售峰值在2014年时曾达到47.46亿美元。

图：格列卫销售一览

由于格列卫太过深入人心，直至今日依然有很多医生选择使用格列卫（或其仿制药）。哪怕格列卫的专利已经过期多年，但其仍能在2023年为诺华贡献5.61亿美元营收，堪称诺华21世纪最成功的药物之一。

Scemblix正是一款在格列卫“阴影”下诞生的药物，它曾险些被全面叫停。Scemblix能否成为“下一个格列卫”？这个问题本身，就值得用哲学的尺度去丈量。

01

Scemblix的破茧之路

故事要从格列卫如日中天的2006年说起。

那一年，距离格列卫上市已经过去了五年。它将CML从一种致死性疾病转变为可控的慢性病，被誉为“肿瘤靶向治疗的圣经”。格列卫之所以能取得如此大的成就，最核心的原因在于找到了CML的“七寸”。

CML的发病与“费城染色体”异常密切相关，患者的9号染色体与22号染色体发生易位，形成 BCR-ABL 融合基因，该基因编码的 BCR-ABL 融合蛋白具有异常活跃的酪氨酸激酶活性，导致白细胞不受控制地恶性增殖。格列卫通过精准结合 BCR-ABL 融合蛋白的酪氨酸激酶活性中心（与ATP口袋竞争性结合），抑制该激酶的活性，阻断异常信号传导，从而抑制白血病细胞的恶性增殖。但耐药问题却始终如影随形，尤其是T315I突变，让几乎所有ATP竞争性TKI都束手无策。

正是在这一年，诺华与斯克里普斯研究所的科学家们报告了一个令人意外的发现：他们找到了一种不靶向ATP口袋、而是靶向ABL蛋白“肉豆蔻酰口袋”的变构抑制剂，代号GNF-1。这个分子对BCR-ABL表达细胞的抑制活性IC50为400 nM，虽称不上惊艳但却足以打开一扇新的大门。

这是一个“非主流”的方向。当时的CML药物研发逻辑高度统一：既然格列卫靶向ATP结合位点有效，那更好、更强的药物就该继续优化ATP口袋的结合。而通过结合远端位点来改变蛋白构象的变构抑制，在药物化学界被视为“高风险、高难度”的路线。

但诺华和斯克里普斯的团队没有放弃。经过系统的构效关系研究，他们一步步优化先导分子，最终得到了一个对BCR-ABL阳性细胞系抑制活性达到IC50 0.25 nM的化合物——ABL-001，也就是后来的Scemblix。

然而，好故事从来不会一帆风顺。

根据诺华科学家的回忆，Scemblix的研发项目并非一路坦途。它最初是一个“草根式”的探索项目，在推进过程中曾被叫停过两次。每一次叫停，都意味着资源的撤回、团队的解散、希望的搁置。

为什么会被叫停？变构抑制剂的临床转化难度远超预期——脱靶效应、药代动力学不佳、体内活性不足，任何一项都可能成为压垮项目的最后一根稻草。在一个已经有格列卫和后续多款TKI上市的时代，投入巨资去赌一个机理全新的分子，商业逻辑上并不划算。

但科学有时候就是靠“不划算”的坚持往前走的。项目在两次搁浅后重新启动，Scemblix最终进入了临床开发。2014年，首位患者接受了Scemblix的给药。从2006年的GNF-1到2014年的首次人体试验，整整八年——在制药行业，这几乎是一代人的时间。

02

从孤儿药到一线霸主

Scemblix临床开发历程，是一部不断“破圈”的历史：

它首次被产业认可是在2017年2月，FDA授予Scemblix孤儿药资格认定。这是来自监管层的第一个认可，但却并不足以让人兴奋，毕竟距离最终成药仍有很长的路要走。

果然，这条路一走就是接近4年的时间。2020年8月26日，Scemblix取得了第一个关键性的胜利，III期ASCEMBL研究达到主要终点：与辉瑞的博舒替尼相比，Scemblix在24周时的主要分子反应（MMR）率显示出统计学显著优势（25%对13%），更令人印象深刻的是，因副作用停药的比例只有7%，而博舒替尼组是25%。

基于这一临床胜利，Scemblix于2021年10月29日获得FDA批准上市，成为首个获批的STAMP抑制剂。同时覆盖两个适应症：加速批准用于既往接受过至少两种TKI治疗的Ph+ CML-CP患者；完全批准用于携带T315I突变的患者。

尽管Scemblix成功落地商业化，但其依然需要面对格列卫等前辈们的竞争。真正让Scemblix从“小众后线药物”走向“大众一线选择”的，是2024年。

那一年初，Scemblix聚焦CML一线疗法的ASC4FIRST III期试验公布积极结果，Scemblix第48周的MMR率优于研究者选择的TKIs（67.7%对49.0%），具有临床意义和统计学意义。基于此，FDA在同年7月授予Scemblix优先审评资格和突破性疗法认定，并在10月加速批准Scemblix用于新诊断的Ph+ CML-CP成人患者。

图：ASC4FIRST试验结果，来源：诺华

至此，Scemblix完成了从“后线补救”到“一线优选”的跃迁。符合治疗条件的患者群体扩大了约四倍，这也正是Scemblix销售额在最近两年快速爆发的关键所在。

从2017年孤儿药认证到2026年全面商业化放量，Scemblix走了将近十年。它曾经被叫停两次，却最终成为了诺华在CML领域增长最快的产品。

03

Scemblix为什么会成功？

为何Scemblix会带来如此大的颠覆呢？首先源于一个聪明的化学选择。

从初代TKI格列卫到二代TKI如尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼，这些传统的BCR-ABL抑制剂全都靶向ATP结合位点。这个策略有效，但有先天缺陷：高度依赖ATP结合位点，一旦这个区域发生点突变（尤其是T315I），药物就失去了结合能力。这也使得大部分传统TKI药物，本质仍在统一平台进行竞争，并未跳出依赖ATP结合位点的底层逻辑。

而Scemblix选择的则是另一条道路——肉豆蔻酰口袋。它不与ATP竞争，而是通过变构调节的方式，将BCR-ABL1蛋白锁定为非活性构象。这就好像传统TKI是试图堵住发动机的进气口，而Scemblix是直接卡住了发动机的曲轴——路径不同，效果却殊途同归，而且完全不care进气口的各种“改装”（突变）。

更为关键的是，即使Scemblix也会产生耐药突变，但其正好能够与传统TKI实现互补。传统TKI面临的耐药突变，在Scemblix面前无效。反过来，Scemblix可能产生的耐药突变，传统TKI又能够覆盖。两者交替使用，耐药出现的概率显著降低。

这种“互补性”不仅是一种技术优势，更是一种商业战略。它意味着Scemblix不是要“取代”传统TKI，而是可以与之共赢——既可以作为耐药后的救援方案，也可以作为联合用药的伙伴。事实上，诺华已经在探索Scemblix与格列卫联合使用的方案。

当然，即使互补也有一个先后顺序，率先使用的药物会获得更多的市场份额。这也是为什么ASC4FIRST试验胜利后，Scemblix销售额会快速飙升的原因。在成为一线疗法后，Scemblix已经不再是传统TKI的替补，而成为更多患者的第一选择。

如今，诺华已将Scemblix的峰值销售预期从30亿美元上调至40亿美元。对于一个CML领域的小分子药物，这个数字意味着它正在进入“重磅炸弹”的上层梯队。

04

会成为下一个格列卫吗？

在讨论Scemblix能否成为“下一个格列卫”之前，有必要先厘清“格列卫”到底意味着什么。

格列卫（伊马替尼）是第一个真正意义上的小分子靶向抗白血病药物。它不仅拯救了无数CML患者的生命，更开启了精准医疗的全新时代。格列卫的故事被写进了教科书、拍成了电影，它不再只是一款药，而是一个产业符号。

从商业角度看，格列卫的峰值年销售额曾超过47亿美元，这个数字Scemblix或许可以达到。但它将CML的5年生存率从不足30%提升至90%以上，所诞生的产业价值是无法逾越的。格列卫是“第一个”，而Scemblix是“又一个”。第一个改变世界，第N个只是改变标准——两者的历史权重完全不同。

图：Scemblix销售额一览

然而，如果我们将比较的尺度从“历史意义”切换到“临床价值”，Scemblix正在做的事情同样值得尊重。

在ASC4FIRST试验中，Scemblix的头对头比较对象包括了诺华自家的格列卫（及其他TKI），并取得了全面胜出的结果。格列卫是诺华在CML领域的奠基之作，而Scemblix正在证明自己比奠基之作更好：不仅是“不同”，而且是“更优”。

从这个角度看，Scemblix或许不是“下一个格列卫”，但它可能是 “格列卫最合格的继任者” 。它没有改写历史，但它在延续历史——而且比前辈做得更好。

当然，Scemblix并非没有隐忧。变构抑制剂同样面临耐药问题。临床中已经发现了肉豆蔻酰口袋区域的突变（如A337V）导致Scemblix耐药的案例。此外，ABL1 N-lobe的突变（如M244V）虽然不影响Scemblix与肉豆蔻酰口袋的结合，但可能通过破坏变构效应的传导而产生耐药。耐药的演化，是所有靶向药物无法逃脱的宿命。

如果“下一个格列卫”意味着“改变一个时代”，那么答案是否定的。格列卫的时代已经过去了，那种“从无到有”的震撼不会重来。但如果“下一个格列卫”意味着“在已有框架内做到极致”，那么Scemblix正在朝这个方向奔跑。它用一种全新的机制、更好的数据、更低的副作用，证明了一个朴素的道理：医学的进步不仅需要“开创者”，也需要“完善者” 。

格列卫是那个叩开靶向治疗大门的勇者。Scemblix是在门后找到更优路径的探索者。两者角色不同，但价值同样真实。伟大的药物不一定要改写历史。能够延续历史、并在延续中超越历史，本身就是一种伟大。