PNAS丨CORVET/HOPS复合体维持T细胞氨基酸稳态和免疫应答

T细胞的激活、扩增和效应分化对代谢提出极高要求，其中氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更充当信号分子和能量来源【1-3】。然而，T细胞如何感知和维持胞内氨基酸的充足状态，其背后的调控机制尚不完全清楚。

近日，复旦大学代谢与整合生物学研究院杜兴荣团队在PNAS上发表题为Amino acid homeostasis by CORVET/HOPS: A metabolic and stress resilience checkpoint for T cells的研究论文，发现CORVET/HOPS复合体是调控T细胞氨基酸稳态和应激韧性的关键检查点。CORVET/HOPS是进化上保守的多亚基拴系复合体，已知功能是调控内吞-溶酶体系统中的囊泡融合【4-6】，但其在T细胞代谢和免疫功能中的角色此前并不明确。

研究团队通过构建 T细胞条件性敲除小鼠模型，分别敲除CORVET/HOPS核心亚基VPS18和VPS11，发现敲除小鼠外周CD4⁺和CD8⁺T细胞显著减少，出现淋巴细胞减少症；缺失该复合体的T细胞凋亡增加，体内外存活及克隆扩增能力均严重受损。在接触性超敏反应模型、LM-OVA感染模型和B16-F10黑色素瘤模型中， Vps18 敲除小鼠的炎症应答、抗感染免疫及抗肿瘤能力均存在明显缺陷，表明CORVET/HOPS是T细胞介导炎症反应与保护性免疫功能的必需分子。

为探究CORVET/HOPS调控T细胞功能的分子机制，团队结合转录组学、代谢组学及功能检测，发现该复合体缺失会导致T细胞胞内多种氨基酸显著耗竭。研究团队逐一排除了TCR信号、氨基酸转运蛋白表达、自噬及网格蛋白介导的内吞等经典通路，最终证实巨胞饮（Macropinocytosis）介导了CORVET/HOPS对T细胞氨基酸稳态的调控作用。CORVET/HOPS缺失的T细胞巨胞饮功能受损，无法有效将胞外蛋白质等营养物质转运至溶酶体降解以补给氨基酸库。该复合体缺失导致T细胞整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）异常激活，同时mTORC1信号通路受损，进而引起T细胞存活和增殖缺陷。通过遗传学挽救实验，该团队证明ISR驱动的BIM过表达是T细胞死亡的重要机制，而mTORC1活性恢复则可挽救T细胞的增殖缺陷。通过氨基酸补充实验，该团队证实氨基酸不足是驱动mTORC1信号受损和ISR激活的直接原因。

图： CORVET/HOPS 复合体 调控T细 胞 代谢与功能的 模 式图

综上所述，这项工作确定了CORVET/HOPS复合体是T细胞氨基酸稳态和应激韧性的关键检查点，揭示了该复合物作为连接营养物质获取与免疫信号传导的分子桥梁的重要性，提示CORVET/HOPS及其下游效应分子有望成为调控自身免疫性疾病和炎症性疾病中异常T细胞反应的潜在干预靶点。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2601318123

制版人：十一

参考文献

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5. J. van der Beek, C. Jonker, R. van der Welle, N. Liv, J. Klumperman, CORVET, CHEVI and HOPS – multisubunit tethers of the endo-lysosomal system in health and disease.Journal of Cell Science132 (2019).

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（*排名不分先后）

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