在Claude Science中运行NVIDIA BioNeMo NIM实现蛋白质结构预测

人工智能科学体正在改变科学研究的方式。AI科学家可以阅读论文、提出假设、调用模型，并决定下一步优先推进哪些实验。科学研究通常具有更高的要求和迭代性——研究人员需要持续评估证据、细化假设，并通过实验推动后续决策，即便是失败的实验，也可能带来意外的洞察。

科学问题往往需要特定领域的专业工具，例如蛋白质折叠或分子对接。而统筹调用这些工具颇具挑战——不同软件包可能对运行环境或API的要求差异悬殊。通用型智能体或许能判断某项任务需要蛋白质折叠或分子对接，但未必清楚应调用哪个模型、如何格式化请求，或者哪些参数是关键所在。

NVIDIA BioNeMo智能体工具包正是为弥合这一差距而生。该工具包汇聚了NVIDIA BioNeMo在生命科学领域十余年积累的模型、库和工作流，将其封装为可供智能体调用的技能，覆盖生物学、化学、基因组学和药物发现等方向。

该工具包兼容任意智能体框架，能够借助专业领域知识驱动复杂的科学工作流。在内部基准测试中，BioNeMo技能将任务正确率从60%提升至100%，Token效率也大约翻倍。

本文将以Anthropic面向科学研究推出的AI工作台Claude Science为平台，结合NVIDIA BioNeMo智能体工具包与NVIDIA NIM，利用多个折叠模型通过多序列比对（MSA）完成蛋白质结构预测，并对结果进行比较。

NVIDIA与Anthropic携手合作，将BioNeMo智能体工具包集成至Claude Science，使智能体能够直接发现、启动并调用BioNeMo NIM微服务。

平台配置与环境准备

Claude Science可根据GPU所在位置和安全需求以多种配置运行。本教程聚焦于在配备GPU的本地机器上运行该平台。具体的GPU兼容性信息请参阅产品文档。此外，也可在笔记本电脑上运行，并通过SSH、HPC或Modal云计算连接远程GPU。本教程需要一台配备NVIDIA L40S或NVIDIA H100 GPU、并已安装Claude Science的工作站或云端机器。该机器需约700GB存储空间：msa-search NIM的UniRef30数据库约占490GB（使用仅UniRef30的配置文件，而非完整的1.4TB数据集），Boltz-2和OpenFold3容器合计约30至40GB。

默认情况下，Claude Science在沙箱环境中运行。运行BioNeMo NIM微服务需要能够访问本地或远程GPU资源的计算端点。在Claude Science中，依次选择"自定义 > 计算 > NVIDIA BioNeMo NIM > 连接"，即可从GitHub导入BioNeMo智能体工具包技能，添加NVIDIA API密钥，并连接到使用主机GPU的本地端点（Docker容器）。

完成技能导入、API密钥存储和本地连接配置后，启动一个新项目和会话，然后提示Claude创建所需的NIM微服务端点。

下载并启动msa-search、openfold3和boltz2微服务的本地BioNeMo NIM容器。对于msa-search，仅下载UniRef30数据库，这样只需下载约490GB而非完整的1.4TB数据。对每个服务运行冒烟测试，确认其运行状态正常。

出现提示时，为两个模型分别选择"批准端点"。设置这些端点需要为每个微服务下载相应的容器。

阶段一：MSA生成

三个NIM端点运行就绪后，Claude Science开始编排结构预测工作流。为使流程更具可操作性，本教程选取了寄生性真菌路氏副球孢子菌（Paracoccidioides lutzii，可引起副球孢子菌病）中的Seh1蛋白及其预测的Mio家族伴侣蛋白作为研究对象。该示例的灵感来源于Han、Tsenkov、Venanzi等人发表于bioRxiv的论文"AlphaFold Database expands to proteome-scale quaternary structures"（DOI: 10.64898/2026.03.27.714458）中的图4e。

Seh1与Mio家族蛋白参与保守的营养感应机制，其他物种的结构研究表明，Mio能够补全Seh1原本开放的β螺旋桨结构，这使得这对蛋白质成为检验MSA辅助复合体预测能力的理想对象。

本教程使用路氏副球孢子菌中的两蛋白体系：核孔蛋白Seh1（C1GY11）以及一个未经表征的预测伴侣蛋白（C1HCX1）。核心结构问题为：Seh1单独建模与和预测伴侣蛋白共同建模时，其预测结构有何差异？

为研究这一问题，Claude Science利用MSA为目标序列构建进化背景，随后将这些比对结果输入两个独立的折叠模型，并保存所有输入和输出数据，以便在每个模型内对单链和双链预测结果进行比较分析。

整个工作流分为三个阶段：

第一阶段：使用GPU加速的MSA Search NIM生成单链及物种配对序列的MSA。

第二阶段：使用OpenFold3 NIM对单链和双链复合体进行结构预测。

第三阶段：使用Boltz-2 NIM重复上述预测，并对每个模型的结果进行独立评估。

智能体从UniProt检索两条蛋白序列，并生成两类比对：一是每条蛋白的非配对比对，提供各链结构信息；二是通过匹配同一物种中两种蛋白的同源序列生成配对比对。若某一蛋白的变化与另一蛋白的变化持续对应，这一模式有助于模型预测两者可能的相互作用位置。

本次运行中，每条蛋白共检索到202条序列。智能体记录了Seh1（384个残基）和C1HCX1（976个残基）的来源与序列，并生成校验码供验证使用。两条序列均未进行截断，也未提供结构模板、配体或其他约束条件。

使用如下提示词：

我正在比较Seh1蛋白C1GY11单独存在时的结构与其和C1HCX1共存时的结构。请加载msa-search-nim技能，并从UniProt下载两条当前的FASTA序列。保存每条序列的来源、下载时间、登录号、长度、校验码和链ID：C1GY11使用A，C1HCX1使用B。使用MSA Search NIM为每条蛋白生成A3M格式比对。仅使用Uniref30_2302，搜索类型为ColabFold，E值设为0.0001，最多500条序列。然后按A-B顺序对两条蛋白生成配对A3M，使用贪心配对策略。保存请求、响应、A3M文件、端点、指标及所有错误信息。如无法生成配对比对，请停止并告知我；不要悄悄替换为其他类型的比对。

阶段二：OpenFold3结构预测

OpenFold3接受包含每链msa（非配对）的分子列表，对于复合体则额外需要paired_msa。智能体使用相同的Seh1序列运行两种条件：单体（链A及其MSA）和异聚体（链A和B及其MSA加配对MSA）。输出格式设为mmCIF，不使用模板，并保存所有返回样本和服务实际返回的置信度字段。

使用如下提示词：

加载openfold3-nim技能。使用保存的比对进行两次OpenFold3预测：1. C1GY11单独作为链A；2. C1GY11作为链A，C1HCX1作为链B。双蛋白预测使用配对比对。返回mmCIF文件。不使用模板、配体、口袋或其他约束条件。保存请求、响应、结构、运行时详细信息以及服务返回的每个置信度评分。这些评分仅反映模型置信度，不代表证明蛋白质相互作用的依据。如配对MSA输入不可用，保存错误并停止，不要继续进行非配对预测。

响应中暴露的字段包括：confidence_score、complex_plddt_score、complex_pde_score、ptm_score、iptm_score（以及format、name、source）；runtime_metrics字段存在但为空。

单体的iptm_score因构造而为0，而OpenFold3的综合置信度评分对界面权重较高——这正是为何折叠良好的单体（pTM 0.82，pLDDT 82）在综合评分中仍然偏低。需要注意的是，confidence_score应在OpenFold3框架内解读，不可跨模型比较。

阶段三：Boltz-2结构预测

相同的两种条件通过Boltz-2运行，使用相同的链ID和无模板策略。一个重要的架构差异需要注意：Boltz-2没有单独的paired_msa字段，它接受每链一个MSA并在内部完成配对（可选顶层concatenate_msas参数），因此每条Boltz-2链接收其对应的每链A3M文件。

使用如下提示词：

加载boltz2-nim技能，使用Boltz-2重复相同的两次预测：C1GY11单独作为链A，然后C1GY11与C1HCX1分别作为链A和链B。使用技能所支持的格式提供保存的每链比对文件。不开启亲和力预测，不使用模板、配体、口袋或接触约束。保存请求、响应、结构、运行时详细信息、PAE（如可用）以及Boltz-2返回的置信度值。如某值未返回，记录该情况而非进行估算。使用OpenFold3和Boltz-2重复无MSA的预测。审查并分析所有结果，然后提供摘要。

Boltz-2生成了完整的PAE输出（write_full_pae=true）。

Boltz-2返回了更丰富的置信度集合，包括confidence_scores、ptm_scores、iptm_scores、protein_iptm_scores、complex_plddt_scores、complex_iplddt_scores、complex_pde_scores、complex_ipde_scores，以及每链和两两配对数组，还有完整的PAE/PDE矩阵（复合体最大为1360×1360）。服务唯一未返回内容的字段是运行时元数据（metrics: {}）。

MSA价值量化分析

由于工作流同时运行了单序列（无MSA）预测，可以直接衡量第一阶段的价值。对于异聚体而言，界面pTM（iPTM）——即报告两链之间预测接触的指标——在两个模型中均因缺失MSA而大幅下降：

有MSA输入时，iPTM在OpenFold3中达到0.85，在Boltz-2中达到0.82。无MSA输入时，则分别降至0.14和0.19。五个样本聚类紧密（标准差≤0.006），表明这一差异在各样本中表现一致。

两项稳健性检验支持了上述结果。其一，在使用更充裕采样预算（OpenFold3设置diffusion_samples=5；Boltz-2使用五个样本、六次循环步骤和200个采样步骤）时，结论保持不变——有MSA的界面评分依然高，无MSA的界面评分依然低（与单样本值在iPTM 0.01范围内一致）。增加采样无法替代进化输入。其二，两个模型家族（架构不同，Boltz-2的MSA配对机制也不同）在给定比对的条件下，iPTM相差不超过0.03，这是令人欣慰的跨模型一致性。

单体结果揭示了每个模型对MSA的依赖程度：OpenFold3即便是单链折叠也需要比对支持（无比对时pLDDT从82降至36）；Boltz-2仅凭序列也能较好地折叠单体（0.79降至0.73），但若无MSA仍无法准确定位界面。无论如何，第一阶段不仅仅是一个可选的预处理步骤——它是界面假设得以成立的根本基础。

结构分析与假设验证

智能体随后检验提出的伴侣蛋白是否改变了Seh1的预测结构。对于每个模型，它将单体和异聚体中的Seh1链进行叠加，并重点检查WD40 β螺旋桨区域。

单体和异聚体的视图在Seh1核心对齐后采用相同的相机位置，清晰展示了伴侣链占据螺旋桨开放边缘的位置。

两个独立模型的结构分析均重现了来源论文图4e的观察结果：

第一，Seh1折叠结构得到补全，而非重塑。将单体和异聚体之间的Seh1进行叠加，核心Cα-RMSD分别为0.68A（OpenFold3，313/384个残基）和0.65A（Boltz-2，307/384个残基）。伴侣蛋白在现有螺旋桨基础上进行补充；较大的全链RMSD仅来源于螺旋桨闭合过程中约70个残基的位移。

第二，两个模型定位了相同的伴侣链。OpenFold3和Boltz-2独立地将C1HCX1约第305至391位残基的一组β链定位于与Seh1相接的位置，与论文中"三条β链"的描述一致。

第三，插入位置位于WD40的"velcro"闭合处。伴侣蛋白接触Seh1的N端链（残基1至29）和C端链（约331至384），即WD40螺旋桨闭合最终叶片的边缘。

需要特别指出的是，上述模型预测了C1GY11与C1HCX1之间的相互作用，但目前尚未通过实验证实为真实的生物学关联。在本案例中，两个独立模型收敛于相同的局部几何构型，形成了一个令人信服的假设，而非互作的直接证明。该工作流的真正价值在于提供了一种可复现、有据可查的方式来构建和审查结构假设，最终结论仍有赖于实验验证。

BioNeMo智能体工具包使Claude Science智能体能够生成MSA、运行基于NIM的结构预测，并保存制品以供审查。欢迎在GitHub上探索该工具包，并将本工作流应用于其他单体和复合体的研究。

Q&A

Q1：NVIDIA BioNeMo智能体工具包主要解决了什么问题？

A：通用型智能体往往能识别蛋白质折叠或分子对接等任务需求，但不清楚该调用哪个模型、如何格式化请求或哪些参数至关重要。BioNeMo智能体工具包将NVIDIA在生命科学领域十余年积累的模型、库和工作流封装为可供智能体直接调用的技能，覆盖生物学、化学、基因组学和药物发现，能够驱动复杂的科学工作流。内部基准测试显示，该工具包将任务正确率从60%提升至100%，Token效率也大约翻倍。

Q2：MSA对蛋白质结构预测的重要性体现在哪里？

A：MSA（多序列比对）对界面预测至关重要。实验数据表明，有MSA输入时，OpenFold3的iPTM评分达到0.85，Boltz-2达到0.82；而无MSA输入时，两者分别骤降至0.14和0.19。即使增加采样预算也无法弥补缺少MSA的损失。对于单体而言，OpenFold3在无MSA时pLDDT从82降至36；Boltz-2在无MSA时从0.79降至0.73，同样无法准确定位界面。因此，MSA不是可选的预处理步骤，而是界面假设的根本基础。

Q3：OpenFold3和Boltz-2在蛋白质结构预测中有哪些主要区别？

A：两者在MSA处理机制上存在关键差异。OpenFold3接受包含每链非配对MSA和配对MSA的分子列表；Boltz-2则没有单独的配对MSA字段，它接受每链一个MSA并在内部完成配对。在置信度输出方面，Boltz-2返回更丰富的数据集，包括完整的PAE/PDE矩阵（复合体最大可达1360×1360）；OpenFold3则提供confidence_score等综合指标，且该评分对界面权重较高。两个模型在有MSA输入的条件下，iPTM评分相差不超过0.03，体现出良好的跨模型一致性。