Vita：改写教科书！厦门大学团队发现，肠道感知高糖竟不靠代谢产能，葡萄糖像配体一样结合葡萄糖激酶，直接触发GLP-1释放

*仅供医学专业人士阅读参考

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）主要由肠道L细胞产生。

进食后，L细胞产生的GLP-1进入血液，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，并参与食欲和血糖调节。

以往，科学家常借用胰岛β细胞的机制来解释这一过程：葡萄糖被代谢后提高ATP水平，ATP敏感性钾通道随之关闭，细胞膜去极化并释放激素（GLP-1）。

然而，餐后肠腔中的高浓度葡萄糖究竟怎样被L细胞感知，现有模型仍有解释不通之处。

近日，由厦门大学林圣彩领衔的研究团队在Vita上发表一篇研究论文。

这个研究发现，高水平葡萄糖可直接结合葡萄糖激酶（GK），像配体激活受体一样触发GLP-1分泌，无须先增加细胞内ATP。

具体而言，葡萄糖结合使GK形成特定构象，进而结合并抑制ATP敏感性钾通道；低浓度葡萄糖主要依靠钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）产生分泌信号，高浓度葡萄糖则主要由GK感知。

总体而言，研究提出了“葡萄糖→GK→ATP敏感性钾通道→GLP-1”这条结构依赖、相对独立于葡萄糖供能的新通路。

厦门大学的李纯、李梦琪、Yang Heng-Ye、田潇和张宸崧，是论文的共同第一作者。

林圣彩团队首先检验了高糖刺激是否真的会提高L细胞的ATP。

他们让小鼠禁食16小时后重新进食，发现血浆GLP-1在5-45分钟内升高，并与十二指肠和空肠中的葡萄糖浓度同步变化，但这些组织的ATP、ADP和AMP没有上升。

代谢示踪结果显示，高糖条件下进入糖酵解的葡萄糖不足细胞内葡萄糖的20%；作为对照，胰岛β细胞在25mM葡萄糖中培养2小时后ATP约增加一倍。这说明L细胞与β细胞采用了不同的高糖感知方式。

既然葡萄糖的代谢产物ATP保持稳定，线索就指向了葡萄糖分子本身。他们注意到，葡萄糖类似物MDGP能够稳定结合GK，并在不参与代谢的情况下促进原代L细胞释放GLP-1；而不能稳定形成GK结合构象的2-DG则没有这种效果。

此外，抑制负责转运高浓度葡萄糖的GLUT2，明显削弱高糖反应。敲低GK或在小鼠肠道中特异性敲除GK，同样降低高糖诱导的GLP-1分泌，而ATP水平依旧不变。

接下来，研究者用GK突变体把“结合”活性与“催化”活性拆开。他们发现，降低葡萄糖结合能力的突变体，会损害高糖刺激下的GLP-1分泌；催化能力下降但保持葡萄糖结合构象的突变体，即使在低糖环境中也能持续促进GLP-1分泌。

更重要的是，两名携带不同GK突变的青少年发病的成年型糖尿病2型患者还提供了人体线索：在血糖水平相近时，缺少葡萄糖结合结构域者的GLP-1反应更低。这暗示，上述机制在人体内可能也存在，即GK的葡萄糖结合能力而非催化活性才是刺激GLP-1分泌的关键。

在研究的最后，林圣彩团队探索了GK如何控制ATP敏感性钾通道。他们发现，打开ATP敏感性钾通道，可阻断催化能力下降但保持葡萄糖结合构象突变体引起的GLP-1分泌；而关闭通道则能绕过葡萄糖结合能力降低突变体的限制。以上结果说明，ATP敏感性钾通道位于GK下游。

后续研究发现，葡萄糖结合后的GK会加强与ATP敏感性钾通道Kir6.2亚基的相互作用，促使通道关闭；进而阻断了钾离子的外流，导致L细胞膜电位发生去极化；这会激活细胞膜上的电压依赖性钙通道，引起外源性钙离子内流，最终触发含有GLP-1的囊泡发生胞吐，释放GLP-1。如果破坏Kir6.2上负责结合GK的氨基酸区段，就会在细胞和小鼠肠道中削弱高糖诱导的GLP-1分泌。

总的来说，林圣彩团队这项研究成果，不仅把葡萄糖从供能底物扩展为直接传递信息的配体，也解释了肠道L细胞为何能在ATP不升高时迅速响应餐后高糖。

这个研究成果的转化价值在于，GK被定义为一种高血糖传感器，如果选择性提高GK对葡萄糖的结合能力，理论上可能降低内源性GLP-1的释放阈值，为代谢病干预提供新入口。

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参考文献：

[1].Li, C., Li, M., Yang, H.-Y., Tian, X., Zhang, C.-S., et al. Glucose acts as a ligand for glucokinase to trigger postprandial secretion of GLP-1. Vita, 2026, doi:10.15302/vita.2026.07.0059.

本文作者丨BioTalker