克服治疗耐药并实现持久抗肿瘤反应！中山大学发文：新型溶瘤病毒疗法

9月7日，中山大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Anti-CTLA-4 antibody potentiates the antitumor effect of armed oncolytic virus OVM18 via enhancing intratumoral IL-18R1+CD8+ T cells”，本研究发现肿瘤内IL-18R1+CD8+ T细胞是一种重要的效应细胞群，其IL-18R1表达水平和在肿瘤内的丰度与OVM18的疗效呈正相关。整合单细胞RNA测序和流式细胞术分析显示，IL-18R1+CD8+ T细胞是克隆扩增、富含肿瘤抗原且具有多效性杀伤功能的细胞毒性T细胞。这些细胞的生成依赖于肿瘤引流淋巴结中常规树突状细胞（cDC1）介导的初始活化，随后迁移至肿瘤组织以介导抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，CTLA-4阻断可增强cDC1来源的IL-12分泌，并促进IL-18R1+CD8+ T细胞的扩增，从而克服对OVM18治疗的耐药性。联合使用OVM18与抗CTLA-4抗体治疗可显著增强肿瘤内IL-18R1+CD8+ T细胞的浸润，延缓肿瘤进展，并延长低响应模型中的生存期。

重新定义肿瘤治疗格局：免疫检查点抑制剂的进展、局限与联合策略开发必要性

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免疫治疗重新定义了肿瘤学的治疗格局，为肿瘤患者带来了前所未有的持久疗效。靶向PD-1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICIs）取得了里程碑式的进展，并因这一成就荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖，证明了激活免疫系统可实现具有变革性的临床效果。然而，尽管取得成功，仍有大量患者在治疗后未能产生应答或出现耐药现象，凸显了开发补充性策略的迫切需求。

抗CTLA-4增强了OVM18的抗肿瘤疗效

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接下来，研究人员评估了CTLA-4阻断是否能增强OVM18在反应较差的RM1模型中的治疗效果。正如预期，无论是OVM18单药治疗还是抗CTLA-4单药治疗，均未显著改变CD8+T细胞上IL-18R1的表达，也未显著改变TDLN中浸润的IL-18R1+CD8+T细胞数量。与之形成鲜明对比的是，OVM18与抗CTLA-4联合治疗显著增加了IL-18R1的表达以及IL-18R1的浸润+CD8+TDLN内的T细胞。一致的是，与任何单药疗法相比，联合方案进一步促进了肿瘤内IL-18R1的积累+CD8+T细胞，尽管IL-18R1的表达水平保持不变。重要的是，这种增强的T细胞浸润转化为治疗获益：OVM18与抗CTLA-4的联合治疗显著抑制了肿瘤生长，并延长了荷瘤小鼠的生存期。相比之下，抗PD-1联合治疗并未带来进一步的抗肿瘤疗效。研究人员进一步验证了抗CTLA-4对OVM18疗法在LLC和B16-F10模型中的协同作用。在这两种模型中，抗CTLA-4与OVM18的联合治疗显著增加了肿瘤内IL-18R1的丰度。+CD8+T细胞，与单药治疗相比，进一步抑制了肿瘤生长并延长了小鼠的生存期。总之，这些结果表明CTLA-4阻断促进了IL-18R1+CD8+T细胞的招募，增强了CD8的细胞毒功能+T细胞，并最终驱动强效的抗肿瘤反应。

结论

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本研究确定了瘤内IL-18R1+CD8+T细胞是OVM18疗法中的重要效应细胞群。IL-18R1+CD8+T细胞表现出增强的细胞毒性和丰富的肿瘤抗原特异性，且其在肿瘤微环境（TME）中的丰度反映了治疗反应。尤其是，抗CTLA-4疗法通过增强cDC1活性和扩大瘤内IL-18R1+CD8+T细胞浸润，而在实验条件下，PD-1阻断未能产生类似的效果。总之，这些发现确立了IL-18R1+CD8+T细胞是与OVM18疗效相关的重要效应细胞群，并凸显了CTLA-4阻断作为一种合理的联合策略。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/9/e014273

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