诺华水逆，冒险者的勇气与宿命

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 武月

诺华似乎遇上了“水逆”。

9月4日，诺华与Ionis合作的在研反义寡核苷酸疗法pelacarsen的HORIZON试验主要终点在总体人群中落空；仅仅4天后，9月8日，120亿美元收来的Avidity旗下核心产品del-desiran，III期HARBOR主要终点同样未达。两款药，两个砸下真金白银的前沿方向，几乎上演了同一个剧本：生物标志物被漂亮地降了下来，临床终点却没能兑现。

在MNC的战略棋盘上，诺华一直是个“异类”的存在。

当大半个制药界在 ADC、GLP-1的红海里贴身肉搏时，诺华显得足够冷静、克制，同时选择了一条更难的路：绕开内卷，把筹码集中压在核药、小核酸、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）这些非热门、却卡住底层递送与前沿技术平台的高价值方向上。

过去两年，诺华为一张AOC牌开出了120亿美元，为一款Lp(a)小核酸押上了整个赛道首个验证性RCT——都是前沿道路上的重注。

只不过，产业规律从不为谁的远见单独买单。“水逆”背后可能是偶然的霉运，但本质是诺华那套“专押前沿、回避内卷”的投资哲学，一次无法回避的集中显现。

走最陡峭的路，在看到最美的风景前，注定要承担最高的风险。

一周两记重拳

第一记重拳，落在Lp(a)。

Pelacarsen是整个 Lp(a) 赛道绝对的领跑者。Lp(a) 是一个长久以来被人类遗传学和流行病学背书的“完美靶点”，近20%的人群携带高风险基因、独立于胆固醇的致病风险、近乎完美的大人群遗传学证明……在这个被无数人讲述过的宏大故事里，Lp(a)只要被成功压制，似乎就能重演他汀当年的神话。

全球大小药企，先后涌入。然而，这个被数十亿美金堆砌起来的重磅叙事，刚走到硬终点检验的第一关，就撞上了墙。

日前诺华宣布，pelacarsen在备受瞩目的III期HORIZON试验中，虽然将患者血清中的 Lp(a)水平大幅拉低，却未能实现心血管事件（硬终点）的显著减少，主要复合终点未达统计学显著。

事实上，pelacarsen的药理表现“无可挑剔”：II期最高可把Lp(a)平均降低约80%，III期也确认了显著降低。问题在于——HORIZON入组8323名已患心血管病、Lp(a)≥70mg/dL的患者，在标准治疗上加每月80mg或安慰剂，Lp(a)漂亮的降幅没有在总体人群中撬动主要心血管事件（MACE）的下降。

靶点参与被证明，临床效用没有被证明。HORIZON是全球首个专门回答“特异性降低Lp(a)能否减少心血管事件”的大型随机对照结局试验（CVOT），整个赛道赖以成立的核心假设第一次接受真实检验。领跑者没跑通，跟在后面的所有人都要重新掂量自己的赢面。

第二记重拳，落在AOC。

Del-desiran（AOC1001）是诺华2025年斥资120亿美元、溢价46%收购Avidity后，纳入神经肌肉产品线的三款AOC疗法之一，也是其中进展最快的核心资产。

AOC本质是诺华对“下一代ADC”的押注：用单克隆抗体作为“导航头”，把小核酸精准送入传统RNA疗法难以抵达的骨骼肌与心肌组织。Del-desiran的设计直指DM1根本病因：由靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的单克隆抗体，偶联一段旨在降解致病DMPK mRNA的siRNA而成，试图把RNA药物从肝脏“引路”进骨骼肌。

诺华曾预计其有望成为首个获批治疗DM1的药物，销售峰值将达数十亿美元。这也是诺华选择在Del-desiran的3期数据出炉、上岸前出手的核心逻辑之一。

然而，就在收购完成后，这一备受瞩目的3期临床宣告失败，未达核心主要终点。

具体来说，HARBOR研究入组约159名DM1患者、治疗54周、每8周给药一次，主要终点用的是衡量手部肌强直的新型指标vHOT（视频手部松开时间）。结果显示，与安慰剂相比未显示统计学显著改善；次要与探索性分析观察到临床活性证据，安全性与既往一致。

尽管诺华表示会分析完整的HARBOR数据集，并确定合适的后续开发路径，但这相较此前市场的高预期，无疑是一次沉重的落空。

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专押前沿、回避内卷

两记重拳，表面看是两件不相干的事：一个心血管、一个罕见神经肌肉；一款反义寡核苷酸、一款抗体偶联小核酸。

但是，当领跑者在一个月内连续在两条自己重金下注的前沿路线上栽跟头，市场难免将其解读为“水逆”。

水逆的成因，自然要回到诺华的选择里找。

诺华这两年给外界最深的印象，是“不跟风”。当ADC、GLP-1成为行业最烫的标签，它都选择了往后退。在2024年JPM大会上，公司CEO坦诚：诺华在ADC领域有悠久研究历史却尚未成功，因此没有加入ADC并购热潮，重点放在放射性配体疗法上。在他看来，放射性配体比某些ADC在安全性上更具优势、也可能实现更高疗效。

面对减肥药热潮，他的态度同样谨慎，理由是在礼来与诺和诺德双寡头主导的格局下，即便轻微差异化的新产品也难突破，2024年，诺华已把疗效不佳的肥胖候选MBL949剔除出管线。

“不跟风”不等于“不下注”。恰恰相反，诺华对非内卷的高价值路线，有一种近乎偏执的执着。

核药是最典型的布局，2017年诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications（拿到Lutathera），2018年再花21亿美元拿下Endocyte（拿到Pluvicto），在同行普遍对核药观望犹疑之时，诺华凭两笔果断收购直接抢占先机，定义着这一品类。2024年，Pluvicto销售额逼近14亿美元，成为全球核药赛道首个重磅炸弹，眼下还在狂奔，2026年上半年销售额达12.93亿美元，同比增长55%。

小核酸（xRNA）是另一条主线：PCSK9 siRNA药物Leqvio已上市，上半年销售额达9.52亿美元；pelacarsen则是其押注心血管的下一城，收购Avidity又补上了从肝脏到肌肉、再到中枢的RNA递送体系。

AOC则是这条逻辑的最新延伸，120亿美元买下的不只是三款后期资产，更是一个用抗体“引路”、让小核酸跨出肝脏限制的差异化平台。

这些领域的共同特点是，科学概念极其诱人，潜在市场极其庞大，但技术尚不成熟。也就是尚未被验证，一旦跑通就可能定义新品类，对此，诺华出手毫不手软。

但这也意味着，当风险发生时，它可能没有退路可退。

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冒险者的“宿命”

诺华的失利虽然备受关注，但这并非意味着Lp(a) 没戏了、AOC被彻底证伪，前沿疗法还需要继续投入与验证，资本与市场也需要随之调整预期。

如果将pelacarsen与del-desiran的失利放回诺华的打法里看，结论其实很清楚，这不大像是“看走眼”，而是前沿押注必须承担的成本。

诺华本质上是用成熟产品的确定性现金流，去赌差异化的前沿范式。而前沿疗法之所以“前沿”，正是因为它建立在“尚未被验证”之上：机制新、终点新、递送新，任何一个环节都可能卡在最后一步。核药能跑通，不等于AOC一定能；小核酸能降指标，不等于能改MACE。

踩雷，是创新药高失败率这条概率曲线迟早要兑现的那一段。不同之处在于，诺华所押注的前沿领域，机遇更广、风险也更高，尤其是一旦彻底失败，往往不是某一两款药的失败，而是整个科学假设或底层平台的集体震荡。

但如果站在医药科学发展的宏大坐标轴上看，这恰恰是制药工业最悲壮、也最不可或缺的一幕。

正是科学冒险者的尝试与投入，才换来医学的进步。一款AOC在DM1折戟，留下的不止是负面顶线，还有完整的HARBOR数据集、对vHOT这样新终点的理解与对TfR1递送边界的认知。

同理，一款小核酸没能在总体人群撬动MACE，却第一次用随机对照回答了“降Lp(a)能否减事件”这一根本问题。

不止是诺华，后来的玩家，都可以站在这些被付了学费的证据之上，进一步去探究、改变临床开发路径。任何科学进步取得重大飞跃背后，都有着一个鲜为人知的真理：开创性的科学看起来是行不通的，直到它最终被实现。

诺华这一周的水逆，撞上的是自己最敢押注的两块前沿。但比起一时的输赢，市场可能真正想知道的是，其押注的行业前进方向，究竟有没有错。

水逆会过去，方向不会。