DeepMind发布“基因组百科全书”：AI预测人类基因组所有可能的90亿种单碱基突变的影响，免费向学术界开放

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

基因组是我们的细胞的操作手册，它是完整的 DNA 集合，几乎指导着生物体的每一个部分，从外观和功能到生长和繁殖。基因组 DNA 序列的细微变化可能会改变生物体对环境的反应或其对疾病的易感性。但要解读基因组指令在分子层面是如何被读取的——以及当 DNA 发生微小变化时会发生什么——仍是生物学最大的谜团之一。

实际上，在科学家完成人类基因组草图绘制 20 多年后的今天，人类基因组中绝大部分对我们来说仍然是个谜——占基因组98%的非编码区尤其令人困惑，它们不编码蛋白质，但发挥着重要的调控作用。这就好比我们拥有了一本“生命之书”，但只认识其中 2% 的文字，对于剩下的 98%，我们虽然知道其很重要，却不知其含义。

人类基因组中最常见的基因突变类型之一是单碱基突变，这些变化导致了人与人之间的差异，包括疾病风险；某些罕见的单碱基突变甚至会直接引发疾病。

而现在，谷歌DeepMind团队发布了由人工智能（AI）生成的包含人类基因组中所有可能的 90 亿个单碱基突变的图谱——AlphaGenome Atlas，这是迄今为止最全面的遗传突变影响分子生物学目录，并通过一个直观且免费使用的网站门户（https://alphagenome.google/atlas）向学术研究开放，旨在帮助研究人员更好地理解人类遗传密码。

AlphaGenome Atlas使用 DeepMind 去年发布的人类基因组 AI 模型AlphaGenome所生成的预测结果构建，因为每个碱基有 3 种可能的改变（例如 A 改变为 G、C 或 T），该图谱涵盖了人类基因组中所有可能的 90 亿种单碱基改变的影响。

研究团队表示，这一全面的图谱有助于诊断罕见且病因不明的疾病，并揭示常见疾病和生物性状背后的隐藏生物学机制，甚至可能发现一些调控基因活动的 DNA 序列隐藏规律。

如果把人类细胞比作一座城市，编码基因所编码的蛋白质就像城市的“建筑物”，而非编码区则是连接这些建筑的“道路系统”——它们在很大程度上决定了编码基因是否表达、何时表达、何处表达、表达多少等等。

然而，解读非编码区基因组突变的难度极高，传统的工具要么缺乏足够的精度，要么无法提供分子层面的解释。而AlphaGenome Atlas的出现，正在改变这一局面。

三大核心创新：从预测到解释

1、全基因组“模拟突变”

研究团队利用去年发布的AlphaGenome模型，对人类参考基因组（hg38）中约 90 亿个可能的单碱基突变进行了逐一预测。这意味着，对于每一个可能的碱基变化，模型都能给出它如何影响染色质可及性、转录因子结合、RNA 剪接等数十种分子表型的预测。

2、AVI 评分：一个数字衡量突变风险

基于这些海量预测数据，研究团队训练了一个新的突变影响程度评分——AlphaGenome Variant Impact（AVI）。这个评分将复杂的多维度预测整合为一个简单直观的数字：AVI=20，表示该变异在所有突变中排前 1%；AVI=10，则排前 10%。更重要的是，AVI 不仅告诉你“这个突变有多危险”，还能通过 SHAP 特征归因技术，告诉你为什么危险——是因为影响了剪接？还是改变了转录因子结合位点？

3、全基因组调控基序图谱

研究团队还从模型预测中提取了 2601 个 DNA 调控基序，涵盖了 94 个主要转录因子和 122 个锌指转录因子，这些基序就像基因组中的“交通标志”，指示着哪些区域对基因调控至关重要。

实战验证：从罕见病到人群分析

案例一：解开癫痫脑病的谜团

在一个患有癫痫性脑病的患儿家庭中，传统方法未能找到致病原因。通过 AVI 评分，研究团队锁定了一个位于 DNM1 基因的内含子区中非编码区突变（AVI=24.7）。进一步分析发现，这个突变产生了一个大脑特异性的隐蔽剪接位点，导致其编码的蛋白质中插入了 13 个氨基酸——这正是疾病的原因！

更令人印象深刻的是，后续的实验验证表明，AlphaGenome 的预测与实验结果的吻合度高达 AUPRC=0.943。

案例二：提升人群水平分析的统计效力

在对英国生物样本库（UK Biobank）54189 人的血浆蛋白水平的分析中，使用 AlphaGenome Atlas 筛选突变，使罕见非编码区突变的发现率提高了 22%。例如，在 PLA2G7 基因上游，原本包含 526 个突变的区域经过 AVI 筛选后，只剩下 4 个关键突变，且它们的效应方向一致，显著提升了统计检验的效力。

解读能力：从“是什么”到“为什么”

AlphaGenome Atlas最令人兴奋的特点之一是其可解释性。通过特征归因分析，研究人员可以看到——

• 高 AVI 评分（>45）的突变主要由蛋白质编码效应驱动；

• 中等 AVI 评分（22.5-45）的突变主要影响剪接；

• 低至中等 AVI 评分（5-22.5）的突变则更多涉及调控元件。

这种精细的分层使得研究人员可以根据不同的应用场景选择合适的阈值。

加速基因组学发现

研究团队表示，团队正借助AlphaGenome Atlas以构建新的信息层次，帮助人类更深入地理解遗传密码，希望这一资源能为科学家提供宝贵支持，但同时也将其视为一个起点而非终点。随着 AlphaGenome 等 AI 模型的不断优化，整个人类基因组的图谱也将变得越来越全面和精确。

AlphaGenome Atlas 单独来看已具备强大能力，但它也是 DeepMind 为生物学家打造广泛统一解决方案愿景的重要一步，其资源可整合到更广泛的智能系统中，例如 Google Antigravity，从而助力端到端科研工作流程的提升。

此外，确保 AlphaGenome Atlas 的科学知识广泛可及至关重要。因此，DeepMind 即日起已通过官网开放其非商业用途访问，不久后还将支持在 Google Cloud 上的商业使用。AlphaGenome 基础模型目前已可通过 GitHub 和 AlphaGenome API 供学术研究使用，并可通过 Model Garden 在云端实现商业应用。

总的来说，这些 AI 工具将帮助研究人员和产业合作伙伴加快生物学研究的进程：发现新的治疗靶点，更深入地理解遗传疾病，并推动下一轮靶向实验验证的发展。

https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/alphagenome-atlas-a-predictive-map-of-every-possible-dna-letter-change-in-the-human-genome/alphagenome-atlas.pdf