上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
声明| 本文为文献解读，不构成任何建议。
免疫检查点阻断（ICB）疗法，通过重新激活T细胞的抗肿瘤活性，已在多种癌症治疗中取得显著成果。然而，在胶质母细胞瘤（GBM）中，由于肿瘤微环境高度免疫抑制，肿瘤浸润的CD8+ T细胞易发生终末耗竭，其增殖能力和肿瘤杀伤能力大幅丧失，因此ICB治疗基本无效。
全反式维甲酸（ATRA），常被称为维A酸，是维生素A的活性代谢产物，在胚胎发育、细胞分化和免疫调节中发挥广泛作用，尚不清楚其对耗竭状态下CD8+ T细胞的影响。
近日，中国科学院外籍院士李永熙教授团队在"Signal Transduction and Targeted Therapy"（IF=81.2）期刊上发表了一篇题为" All-trans retinoic acid suppresses CD8+ T-cell terminal exhaustion and potentiates anti-PD-1 therapy in glioblastoma "的研究论文。
研究显示，维生素A活性代谢物全反式维甲酸，可有效抑制CD8+ T细胞终末耗竭，并与抗PD-1疗法产生协同作用，显著提升胶质母细胞瘤治疗效果，为克服胶质母细胞瘤免疫治疗耐药难题提供了全新策略。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先利用体外共培养创建了耗竭CD8+ T细胞，模拟胶质母细胞瘤微环境诱导的T细胞耗竭，结果发现，在CD8+ T细胞激活期加入ATRA，可显著抑制CD8+ T细胞终末耗竭，耗竭标志物显著降低、肿瘤杀伤能力更强。
机制分析显示，ATRA通过激活经典WNT/β-catenin信号通路，增加β-catenin蛋白水平，特异性上调TCF-1βBD的表达，进而抑制CD8+ T细胞走向终末耗竭。当敲低β-catenin后，ATRA的保护效应完全消失，使用β-catenin激动剂可模拟ATRA的效果。
接下来，研究团队在多个小鼠胶质母细胞瘤模型中验证了ATRA的体内效果。
其一，将ATRA处理的CD8+ T细胞回输到小鼠模型后，发现肿瘤浸润的CD8+ T细胞增加，β-catenin和TCF-1βBD表达更高，终末耗竭比例下降，并显著抑制了肿瘤生长。
其二，让小鼠模型口服ATRA（200 μg/只）持续2周，结果发现，口服ATRA可降低肿瘤负荷，并延长小鼠生存期，且效果完全依赖于CD8+ T细胞，敲除CD8+ T细胞后，ATRA的疗效完全消失。
其三，在对抗PD-1治疗耐药的模型中，ATRA与抗PD-1联合治疗可产生显著协同效应，显著延长生存期并减少肿瘤负荷。在术后复发模型中，ATRA与抗PD-1联合治疗，不仅延长了生存期，还能有效抑制肿瘤复发。
重要的是，研究团队还分析了人类数据，在抗PD-1治疗应答胶质母细胞瘤患者CD8+ T细胞中，ATRA应答基因、WNT通路基因显著更高，且耗竭评分更低；ATRA应答型CD8+ T细胞水平高的人，总生存期显著更长。
ATRA–WNT/β-catenin–TCF-1βBD轴的机制（图源：KAIST）
研究团队表示，胶质母细胞瘤约90%的患者会在手术后复发，而预防复发的治疗有限，ATRA与抗PD-1联合治疗，不仅延长了生存期，还能有效抑制肿瘤复发，这为预防复发提供了全新思路。
ATRA作为已获FDA批准广泛用于临床的老药，具有良好的安全性，这意味着，ATRA与抗PD-1联合疗法，有望快速走向临床转化。
综上，这项研究揭示了全反式维甲酸在维持CD8+ T细胞功能中的核心作用，找到了一条对抗T细胞耗竭的新途径，为激活抗癌免疫细胞、提升免疫治疗疗效、克服耐药提供了新方向。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41392-026-02852-9
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