破局T-DXd耐药困境：从机制探索到后线治疗策略的系统性整合

新型ADC药物T-DXd的耐药问题正推动乳腺癌治疗策略向机制驱动的精准序贯迈进。

德曲妥珠单抗（T-DXd）作为新一代HER2靶向抗体偶联药物（ADC），已在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中展现出突破性疗效，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，耐药性的不可避免发生成为制约其长期获益的主要瓶颈。目前针对T-DXd进展后的治疗尚无标准推荐，临床决策多为经验性尝试，存在巨大的未满足需求。在此背景下，一篇发表于Critical Reviews in Oncology/Hematology的综述系统整合了T-DXd耐药的多维度分子机制，并基于机制提出了序贯ADC、新一代ADC开发、联合治疗策略及真实世界“三步法”等后线管理方案，为临床实践和后续研究提供了重要框架。

文献综述方法与范围[1]

本综述为非系统性、专家驱动的文献整合，重点检索并分析了截至2025年的关键临床试验、真实世界研究及转化医学数据。内容涵盖：T-DXd在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中的关键注册研究（如DESTINY-Breast01/03/04/06）、ADC耐药机制（包括HER2动态表达、DNA损伤修复通路改变、免疫逃逸、肿瘤微环境重塑等）、后线治疗策略（序贯不同靶点或载荷的ADC、联合抗HER2-TKI、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂、免疫治疗等）以及真实世界治疗模式。作者通过描述性分析，总结了当前对T-DXd耐药机制的理解，并提出“ADC-非ADC治疗-ADC”的三步序贯策略。本解读文章严格遵循该综述的框架与数据，所有临床数据及耐药机制均引自该综述。

T-DXd的变革性地位与耐药带来的临床空白

T-DXd凭借高药物抗体比（DAR≈8）、可裂解连接子、拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）及强效旁观者效应，在HER2阳性及HER2低表达晚期乳腺癌中确立了里程碑地位[2]。DESTINY-Breast03研究显示，二线治疗中T-DXd对比T-DM1的PFS分别为28.8个月 vs 6.8个月（HR=0.33）；DESTINY-Breast04则首次证实T-DXd在HER2低表达人群中优于化疗（PFS 10.1 vs 5.4个月，HR=0.51）；DESTINY-Breast06进一步将获益扩展至HER2超低表达患者。然而，多数患者最终均会产生耐药。目前对于T-DXd进展后的处理缺乏共识，多数治疗决策基于有限证据，主要困境包括：HER2表达下调或丢失导致对HER2靶向治疗反应降低；复杂的耐药机制（如HER2突变、药物外排泵上调、凋亡逃逸、免疫抑制微环境）；HER2低/超低表达疾病进展后缺乏明确分子靶点；以及间质性肺病等毒性限制治疗选择。这一临床空白迫切要求基于机制解析的精准后线策略。

T-DXd耐药机制的多维度解析

耐药机制的深入理解是设计后续治疗的基础。综述从五个维度系统阐释了T-DXd获得性及内在性耐药。

图1. T-DXd作用机制与耐药机制全景图

HER2表达下调与靶点结构改变是首要机制[1]：DAISY试验显示，65%的耐药患者发生HER2表达下调。Ignatov等回顾性分析发现，T-DXd治疗后HER2丢失率32.4%，下调率29.4%，且既往CDK4/6抑制剂暴露与更显著的HER2抑制相关。此外，抗HER2 ADC可诱导产生多倍体巨噬细胞（PGCs），其子代细胞HER2表达降低甚至丢失ERBB2扩增，提示非遗传性靶点衰减。空间转录组学亦显示瘤内异质性及区域性HER2丢失。然而，HER2突变在耐药中罕见（DAISY中17例进展活检仅1例ERBB2突变），说明突变并非主要驱动。

DNA损伤修复（DDR）抑制是另一关键轴[1]：T-DXd通过载荷DXd诱导DNA双链断裂发挥细胞毒作用，因此肿瘤的DDR能力直接影响敏感性。耐药肿瘤中可观察到SLX4突变（影响同源重组修复）、RB1缺失（破坏G1/S检查点）、PTEN缺失（激活PI3K-AKT通路并削弱DDR）。值得注意的是，TOP1基因的获得性突变（S57C、R364H、W401C）降低酶活性及DNA结合能力，可导致对T-DXd及同样含拓扑异构酶I抑制剂载荷的戈沙妥珠单抗（SG）产生交叉耐药，提示应避免序贯使用相同载荷的ADC。

免疫相关机制包括抗原呈递缺陷及免疫抑制微环境重塑[1]：耐药肿瘤中HLA-I类分子下调，削弱T细胞识别；p95HER2亚型可诱导IL-6及PD-L1表达；T-DXd诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）反而上调CD47，抑制巨噬细胞吞噬。此外，基线缺氧、IL-10通路激活、MYC靶基因高表达等免疫“冷”肿瘤特征与ADC应答不佳相关。

肿瘤微环境（TME）调节主要通过癌相关成纤维细胞（CAF）-FAK轴及蛋白酶活性障碍介导：CAF富集肿瘤中FAK持续激活，形成物理屏障阻碍ADC渗透；组织蛋白酶L缺乏则影响连接子裂解，减少活性载荷释放。同时，上皮间充质转化（EMT）、成纤维细胞扩增及ECM重构等特征在耐药标本中共同出现。

治疗顺序机制强调既往治疗对耐药演化的影响：DESTINY-Breast03中，T-DXd进展后继续接受抗HER2治疗（如T-DM1、TKI）的患者仍能获益，提示部分肿瘤保留HER2依赖性。A3研究（SABCS 2023）显示，ADC间交叉耐药风险在靶点和载荷均重叠时高达66.7%，仅靶点重叠时为30-48.9%，仅载荷重叠时约60%。因此，靶点转换（如转向TROP2或HER3 ADC）在HER2丢失时尤为关键；若耐药由载荷相关或DDR机制驱动，则宜选用不同载荷的ADC或联合DDR抑制剂。

T-DXd进展后的后线治疗策略探索

基于上述机制，综述详细梳理了当前正在探索的三大类后线策略[1]。

图2. 序贯ADC疗效对比

序贯ADC的优化是研究热点，在HER2阳性人群中，将T-DXd作为首个ADC（ADC1）的ORR约50.0%，中位PFI为5.0个月；后续ADC2的ORR降至20.9%，但DCR仍达86.0%，中位PFI 6.8个月。不同ADC2选择影响显著：T-DXd序贯RC48（维迪西妥单抗）的中位PFI为7.4个月，ORR 40.0%，显著优于序贯T-DM1（PFI 2.9个月，ORR 7.7%）。在HER2低表达人群中，T-DXd后线治疗的有效性相对有限。多项真实世界数据显示，T-DXd后使用SG的PFI多不足4个月；而SG序贯T-DXd的时序则表现更优（HR+患者TTF 28 vs 22.5个月）。Tarantino等发现，三阴性乳腺癌（TNBC）患者中既往SG暴露会显著损害后续T-DXd的疗效（rwPFS 3.4 vs 5.7个月，OS 9.0 vs 14.5个月），提示需根据HR状态和机制指导序贯。此外，ASCO 2025报告的ADC-TRS评分模型结合HER2/TROP2表达及增殖指数，可辅助决策优先使用T-DXd或SG。

新一代ADC的开发为克服耐药提供新选择，ARX788采用非天然氨基酸定点偶联抗微管蛋白载荷，目前ACE-Breast-03试验（NCT04829604）正在T-DM1、T-DXd或图卡替尼经治的HER2阳性患者中评估其疗效。Dato-DXd作为TROP2靶向ADC，与T-DXd共享DXd载荷，适用于HER2下调后的“靶点转换”策略，TRADE-DXd试验（NCT06533826）正评估其在T-DXd耐药HER2低表达患者中的价值。BB-1701是搭载艾立布林的HER2 ADC，旨在克服与DXd类ADC的交叉耐药，II期研究（NCT06188559）正在T-DXd经治患者中进行。

联合治疗策略涵盖多种靶向通路，与抗HER2药物联合：DESTINY-Breast09试验中T-DXd+帕妥珠单抗对比THP方案，mPFS达40.7 vs 26.9个月（HR=0.56），有望重塑一线治疗。T-DXd进展后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC）的法国真实世界研究显示mPFS 4.7个月（脑转移患者5.0个月），中位OS 13.4个月。与CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合：HR+/HER2+患者中细胞周期通路激活常见，联合方案具有理论基础，但T-DXd后线数据尚有限。

真实世界“三步策略”：

图3. T-DXd耐药后综合策略全景图（ADC序贯、联合治疗、组件优化、个性化治疗）

Tarantino等基于Flatiron数据库分析提出“ADC-非ADC疗法-ADC”序贯模式，即初始使用T-DXd，进展后采用非ADC药物（如艾立布林、卡培他滨、TKI）作为“间隔”治疗，之后再换用机制不同的ADC（尤其含拓扑异构酶I抑制剂的ADC）。该策略旨在通过交替治疗模态和分子靶点，可能有助于延长疾病控制时间。该研究中，HER2阳性患者中位rwPFS约4.3个月、OS 12.6个月，而TNBC患者仍仅为2.7个月和4.8个月，提示三阴性亚型仍存在较大未被满足的治疗需求。

总结

T-DXd已显著改善HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌的治疗结局，但耐药问题仍是临床管理的重要挑战。本综述系统整合了HER2表达下调、DNA损伤修复抑制、免疫逃逸及肿瘤微环境重塑等多重耐药机制，并基于机制提出了序贯不同靶点/载荷的ADC、新型ADC药物、联合靶向或免疫治疗以及“三步策略”等多元化后线方案。其中，根据HER2和HR状态、耐药主导机制（靶点丢失 vs 载荷不敏感 vs TME障碍）来个体化选择ADC序贯顺序，以及积极探索PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂等联合方案，是当前的重要研究方向。未来需要更多多组学动态监测和前瞻性随机对照试验，以进一步验证这些策略的生存获益，从而为T-DXd经治患者提供更精准、长程的管理选择。

参考文献：

[1]Wen X, et al. Resistance mechanisms and post-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) strategies in HER2+ and HER2-low breast cancer: From biology to clinical practice. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 May;221:105179.

[2]Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.

审批编号：CN-194405 有效期至：2027-09-07

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