良好耐受及安全性！中山大学等单位合作发文：胃肠道肿瘤有前景的新型治疗方法

近日，中山大学/普众发现医药科技(上海)有限公司研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Discovery and Optimization of AMT-676, a CDH17-Targeting ADC for the Treatment of Advanced Gastrointestinal Cancers”，本研究探讨了靶向（CDH17）的新型抗体偶联药物AMT-676在胃肠道癌症中的抗肿瘤疗效及毒性。通过筛选和免疫组织化学分析，发现CDH17是胃肠道肿瘤中具有潜力的ADC靶点，且在健康器官中表达极低。该ADC通过全面的体外和体内评估，优化了结合亲和力、细胞毒性、药代动力学及毒性特征，并利用细胞系来源（CDX）和患者来源肿瘤异种移植（PDX）模型评估其抗肿瘤潜力。研究人员合成了AMT-676，AMT-676在多种CDH17表达水平不同的CDX和PDX胃肠道肿瘤模型中均表现出持续的抗肿瘤活性，尤其显著抑制了结直肠癌模型中的转移生长。总之，研究人员开发了一种新型靶向CDH17的抗体药物偶联物（ADC），具有较高的治疗指数和可耐受的毒性特征，显示出其在胃肠道癌症治疗中的巨大潜力。

胃肠道癌症流行病学特征与当前治疗方案的局限性研究

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胃肠道（GI）癌症是一组影响消化系统的异质性疾病。这些癌症在全球范围内较为常见，占全球癌症相关死亡人数的相当大比例。全球分析显示，大约每12人中就有1人会罹患胃肠道癌症，每16人中就有1人死于此类疾病。其中，结直肠癌尤为突出，是全球最常被诊断的胃肠道癌症，根据世界卫生组织（WHO）的数据，其年发病率超过180万例。在中国，结直肠癌已成为最主要的胃肠道癌症，2022年报告的新发病例达517,100例。对于可治愈阶段的结直肠癌及其他胃肠道癌症，主要治疗手段包括手术切除、新辅助或辅助化疗以及放疗，通常采用联合治疗方式。对于晚期疾病，靶向治疗和免疫治疗已与全身性化疗一同纳入标准治疗方案。然而，这些疗法仍面临重大挑战和局限性，凸显了开发新型且有效抗癌策略的迫切需求。

AMT-676 有效抑制多种类型胃肠道肿瘤生长

02

鉴于CDH17在不同胃肠道肿瘤中的广泛表达，研究人员研究了AMT-676在胃肠道癌症CDX和PDX模型中的治疗效果。在结直肠癌PDX模型中，无论KRAS基因处于野生型（WT）状态还是携带G12D突变，AMT-676均显著抑制了肿瘤生长。对一线化疗的耐药性是结直肠癌治疗面临的重大障碍。在耐药性结直肠癌PDX模型中，AMT-676表现出强大的抗肿瘤活性，且未导致小鼠体重减轻，表明其具有克服结直肠癌化疗耐药性的能力。此外，在GC SNU-16 CDX模型中，AMT-676在所有三个测试浓度下均有效抑制了肿瘤生长。值得注意的是，在等效剂量下，AMT-676的治疗效果与已获批的靶向HER2的ADC药物DS-8201相当。此外，与DS-8201组相比，接受AMT-676治疗的小鼠体重增加更多，这表明AMT-676的副作用较少。此外，AMT-676在一个PDAC PDX模型和一个源自直肠的NET PDX模型中发挥了抗肿瘤作用。总体而言，AMT-676在代表CRC、GC、PDAC和NETs的多种动物模型中均表现出肿瘤退缩或显著的肿瘤抑制作用。

AMT-676在CDH17表达的胃肠道癌症中的体内疗效

结论

03

综上所述，研究人员成功开发了AMT-676，这是一种靶向CDH17的ADC，对CDH17阳性的胃肠道肿瘤具有较高的治疗指数。目前正在进行一项评估AMT-676在晚期实体瘤患者中安全性和有效性的首次人体I期临床研究。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77521

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