【JOC】合成N-磺酰甲脒的新策略：一种神奇的盐，35个底物，绿色温和，快速高效，最高产率95%！

N-磺酰脒是脒衍生物的重要亚类，在有机合成、药物化学和农药化学中具有广泛应用。由于其多样的生物活性，包括抗菌、抗癌、抗肿瘤、拮抗剂以及类固醇硫酸酯酶抑制等特性，以及在杂环化学中作为有价值的合成中间体，这类化合物已成为药物化学和合成化学中的重要结构单元。在药物骨架的合成过程中，磺酰胺官能团通常需要保护，而N-磺酰基甲脒因其在温和反应条件下易于脱保护的特性而成为一个诱人的结构单元。

然而，由于磺酰胺和甲酰胺的反应活性较低，在常规条件下进行酰胺与磺酰胺的直接缩合仍具有合成挑战性。传统方法通常需要使用腐蚀性氯化试剂如亚硫酰氯、草酰氯和三氯氧磷，或在高温条件下使用DMF-DMA配合物。尽管已有研究者开发了NaI/TBHP、HMDS等较温和的体系，以及铜、锌、镓等贵金属催化方法，还有光化学、电化学和TCT促进的合成路线，但这些方法仍严重依赖昂贵且危险的化学品。因此，开发可持续、无金属的合成方法以从丰富资源中生产高价值化学品，同时最小化废物并最大化材料再利用，是现代精细化工行业的主要目标。

近期，印度理工学院（ISM）丹巴德分校的Parthasarathi Das教授团队报道了一种(甲基)噻蒽鎓盐（(methyl)thianthrenium salt）促进的N-磺酰基甲脒合成新策略。该体系使用（甲基）噻蒽鎓三氟甲磺酸盐（(CH₃)-TT⁺OTf⁻）作为DMF的活化试剂，在无金属、无氧化剂的条件下，以Na₂CO₃为碱，在室温下于DMF中搅拌2小时，即可将各类磺酰胺转化为相应的N-磺酰基甲脒。该试剂为固体、对空气稳定，且可回收再利用（回收率约86%）。该策略成功应用于非甾体抗炎药（伐地昔布、地拉昔布、塞来昔布）、利尿药（氢氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米）和抗癫痫药（艾司利卡西平、托吡酯）等多种药物分子的后期官能团化，展现了在药物化学领域的广阔应用前景。

1.反应机理

基于¹³C标记和CD₃标记的噻蒽鎓盐进行反应，未发现¹³C或氘掺入产物，表明甲基并非直接转移至磺酰胺N上，而是通过O-甲基化中间体（¹³CH₃OH生成经NMR确证）；TEMPO自由基捕获实验未生成TEMPO加合物，表明反应为离子型路径而非自由基路径；中间体1bb经NMR和HRMS直接检测到。

由此，作者得出如下反应机理：

1.去质子化：在 Na₂CO₃ 存在下，磺酰胺（1a）的酸性 N-H 质子被夺取，生成磺酰胺阴离子。

2.亲核加成：磺酰胺阴离子对 DMF 的羰基碳进行亲核加成，形成四面体中间体。

3.甲基转移与TT释放：中间体的氧负离子对（甲基）噻蒽鎓盐的甲基进行亲核进攻，噻蒽（TT）作为离去基团被释放，形成 O- 甲基化中间体1bb（经 NMR 和 HRMS 确证）。

4.第二次去质子化与消除： Na₂CO₃ （具有二元碱性）再次夺取磺酰胺 N-H 的质子，促进甲氧基作为离去基团的消除，最终生成 N- 磺酰基甲脒产物（3a）。

2.反应条件筛选

以苯磺酰胺（1a）为模型底物，对活化试剂、碱、反应时间以及当量进行系统筛选如下：

对活化试剂进行筛选：(CH₃)-TT⁺OTf⁻：产率77%；(CH₃)-TT⁺BF₄⁻：产率58%；对甲氧基苯基-TT⁺OTf⁻：不反应；(CH₃CH₂)-TT⁺OTf⁻：产率62%；其他甲基锍盐：产率52−65%。得出(CH₃)-TT⁺OTf⁻为最佳活化试剂。

对碱进行筛选：NaHCO₃：产率77%；Li₂CO₃：产率80%；Na₂CO₃：产率93%；Et₃N、NaOMe、NaOH、K₂CO₃、Cs₂CO₃：不反应或微量。得出Na₂CO₃为最佳碱。

对反应时间进行筛选：2小时：产率92%；1小时：产率83%。得出2小时为最佳碱。

对当量进行筛选：1.5 equiv活化试剂/碱时，产率88−90%；0.5 equiv时，产率49−56%。得出1.0 equiv为最佳。

最佳反应条件：磺酰胺（1a, 1 equiv）、(CH₃)-TT⁺OTf⁻（2a, 1 equiv）、Na₂CO₃（1 equiv）、DMF（0.6 mL, 0.3 M），室温搅拌2小时，分离收率92%（3a）。对照实验表明，缺少活化试剂或碱时反应完全停止。

3.底物适用范围

在优化反应条件后，作者将该条件应用于多种取代的磺酰胺，在大多数情况下，产率令人相当满意，这反映了该转化的可靠性，其主要应用范围如下：

•芳香磺酰胺（苯环对位取代）：

当取代基为吸电子基时，酰胺(1d、1e、1f、li和1l)成功转化磺酰甲眯(3d、3e、3f、3i和31)，收率良好，为69%~78%；

当取代基为给电子基时，酰胺(1b、1c、1g、1h、1j和1k)成功转化磺酰甲眯(3b、3c、3g、3h、3j、3k)，最高收率可达95%，之所以3g和3j的收率偏低，源于酚胺基发生了竞争性的N-甲基化反应。通过在底物1m(4N(Me)2)上进行反应，该反应的收率已提高至72%；

•芳香磺酰胺（苯环邻位取代）：

在苯磺酰胺(1n-1q)的邻位上，电子吸引基团和电子供体取代基均成功转化为N-磺酰亚胺甲烷(3n-3q)，产率显著良好(68-78%)；

•芳香磺酰胺（改变吸电子取代基）：

改变苯磺酰胺(1r，1s)间位上的吸电子取代基也获得令人满意的产率；

•其他芳香/杂环磺酰胺：

双环、萘环、杂环磺酰胺（1t,1u,1w,1y）：良好收率；吡啶-3-磺酰胺（1x）：不反应，可能是由于吡啶-3-磺酰胺中磺酰胺N-H的电子去活化所致；

•脂肪族磺酰胺：

环丙磺酰胺（1z）、樟脑磺酰胺（1aa）、2,2-二氯乙烯基磺酰胺（1ab）：48−72%收率，；亚磺酰胺（1v）表现非常出色，收率达到78%。

酰胺来源变化：

酰胺源从DMF改为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)时，产物产率降低(3ac，43%)；而使用N,N-二甲基苯甲酰胺时则未得到产物(3ad)。

这些实验证明，该反应本身具有强烈的空间位阻影响，阻碍了甲基噻蒽鎓三氟甲磺酸盐与N,N-二甲基苯甲酰胺及苯磺酰胺的结合。

4.药物分子后期修饰

为了展示所开发工艺的广泛适用性和合成实用性，将优化的反应条件成功扩展应用于多种已上市的生物活性药物分子（1ae-1al）的后期官能团化。结果显示，非甾体抗炎药（NSAIDs）伐地昔布（1ae）、地拉昔布（1af）和塞来昔布（1aj），以及利尿剂药元如氢氯噻嗪（1ag）、氯噻酮（1ai）和呋塞米（1al），这些化合物均含有多种杂环结构单元，在后期官能团化研究中均表现出中等至良好的收率（38-77%）。抗癫痫药物艾司利卡西平（1ah）具有苯并[d]异噁唑连接结构，而托吡酯（1ak）具有源自果糖的骨架，两者的收率均较高（分别为64%和52%）。这些研究充分证明了该反应在官能团兼容性方面的优势。

值得注意的是，由于部分底物转化不完全以及某些情况下立体电子效应的影响，产率略有降低。

5.克级放大与噻蒽回收

为了验证更大规模可行性，作者在8 mmol规模上进行放大实验：苯磺酰胺（1a, 8 mmol）在标准条件下反应，分批加入甲基噻蒽鎓三氟甲磺酸盐（45分钟内），室温反应4小时，得到产率为78%的3a。在此过程中，噻蒽4a(TT)的回收率(约86%)更是验证了该反应的可持续性。

6.研究亮点

①无金属、无氧化剂：避免了传统方法中的贵金属和危险氧化剂，符合绿色化学理念。

②常温操作：避免了高温或强腐蚀性条件，对敏感官能团友好。

③试剂稳定性与可回收性：(甲基)噻蒽鎓盐为固体、对空气稳定，且反应后噻蒽可86%回收。

④底物普适性广：兼容芳香、杂环、脂肪族磺酰胺，以及多种取代基模式。

⑤药物分子后期修饰：成功应用于8种上市药物的后期官能团化，展示药物化学应用潜力。

⑥机制清晰：通过同位素标记、中间体捕获和TEMPO实验明确了离子型O-甲基化路径。

⑦作者前期工作基础：该团队此前报道了利用同一试剂实现酰胺的单选择性N-甲基化（DOI:10.1021/acs.orglett.5c02223），而本工作是首次利用该试剂活化DMF实现N-磺酰基甲脒的合成。

任何创新性的成就都基于前期付出的大量工作！即使一时半会儿没有很好的成果，也不要气馁，请始终坚信，“待到山花烂漫时，她在丛中笑”！

7.研究局限性

因竞争性N-甲基化导致含游离氨基/酰胺基底物收率低；电子失活效应导致吡啶-3-磺酰胺不反应，其他位点的反应可行性尚待进一步确证；大位阻酰胺源不兼容（如N,N-二甲基苯甲酰胺）；药物分子后期修饰收率范围宽（部分药物如伐地昔布收率低至38%）；DMF既是溶剂又是试剂，会导致废物处理问题。

潜在应用与启发

1. N-磺酰基甲脒的便捷合成：为药物化学中磺酰胺保护基的引入和脱保护提供了便利工具。
2. 药物分子后期修饰：可直接对含磺酰胺结构的药物进行官能团化，用于构建化合物库优化成药性
3. 噻蒽鎓盐化学的拓展：证明了噻蒽鎓盐不仅是甲基化试剂，还可作为DMF活化试剂，启发其在其他转化中的应用。
4. 可持续化学：试剂可回收、条件温和，符合工业绿色化学的需求。

标准反应操作：

反应操作其实很简单，直接一锅法投料，然后室温搅拌2小时。需要注意的是，N-磺酰基甲脒这类化合物，本质上是一种特殊的亚胺（imine），其在酸性条件下非常脆弱，易水解为原料，所以后处理时需要先将反应液用乙酸乙酯稀释，然后再用冰的饱和食盐水洗涤，再干燥浓缩纯化即可。

（甲基）噻蒽鎓盐合成操作：

目前该鎓盐在市场上暂无销售，需自行合成。关于（三氟甲基）噻蒽鎓盐的稳定性，有文献明确指出，相关的三氟甲基噻蒽鎓盐在室温条件下可稳定存放超过一年，所以不用担心它在短时间内变质的问题。

8.总结

作者开发了一种（甲基）噻蒽鎓盐促进的N-磺酰基甲脒合成新方法，以最高95%的收率将各类磺酰胺在室温、无金属、无氧化剂条件下转化为相应的N-磺酰基甲脒。该策略成功应用范围广泛，多种上市药物的后期官能团化可行，并在8 mmol规模上验证了放大可行性，同时原料噻蒽回收率86%。该工作为N-磺酰基甲脒类化合物的绿色、高效合成提供了实用新工具，在药物化学和合成化学领域具有广阔的应用前景。

参考资料

(Methyl)thianthrenium Salt Assisted Metal-Free Protocol for the Synthesis of N‑Sulfonyl Formamidines；Amit Banerjee, Arijit Jash, and Parthasarathi Das.J. Org. Chem.2026, DOI: 10.1021/acs.joc.6c01428.