北京
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在肿瘤治疗与代谢疾病研究领域，铁死亡（Ferroptosis）近年来颇受关注。这是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式。
既往研究多关注铁死亡中的抗氧化防御系统及铁代谢调控，也有研究观察到，线粒体和过氧化物酶体在铁死亡过程中会发生明显的形态改变与功能紊乱。
那么氧化应激是如何转化为铁死亡执行信号的呢？
今日，《自然》杂志发表了来自浙江大学医学院、上海中医药大学、浙江理工大学科研团队的论文，研究者们发现，线粒体分裂因子（MFF）在Ser155位点的特异性磷酸化，是感知并决定铁死亡进程的关键分子开关；它通过协调线粒体与过氧化物酶体的协同分裂及信号交谈，充当了铁死亡不可逆执行的“放大器”。
研究者首先对诱导凋亡、坏死性凋亡和铁死亡的HeLa细胞进行高精度磷酸化组学分析，筛选了7587个磷酸化位点及3144个磷酸化蛋白，从中鉴定出与铁死亡高度相关的位点，MFF Ser155位点——该位点的磷酸化水平在铁死亡中被选择性大幅诱导。
在多个癌细胞系中敲低MFF，都可以有效阻断RSL3、erastin或GPX4缺失引发的铁死亡及脂质过氧化，并维持GSH氧化还原平衡，但对凋亡和坏死性凋亡完全无影响。
MFF是一种线粒体外膜蛋白，通过招募DRP1驱动线粒体与过氧化物酶体分裂。
机制上，给予铁死亡诱导剂后，细胞内的细胞色素P450单加氧酶CYP4A11表达显著上调，CYP4A11催化产生并积累专一性的花生四烯酸脂质代谢产物17-HETE。
积累的17-HETE与铁死亡刺激共同作用，一方面促使蛋白质激酶C-β（PKCβ）激活并发生膜转移，另一方面下调双特异性磷酸酶22（DUSP22）的表达。这种双向调控导致线粒体外膜蛋白MFF在Ser155位点发生特异性磷酸化。
MFF Ser155位点的磷酸化极大地增强了招募DRP1的能力，驱动线粒体与过氧化物酶体发生碎片化分裂。
碎片化后的线粒体与过氧化物酶体在细胞内的物理接触面积显著增加，二者之间形成了活性氧（ROS）的相互放大循环，在细胞内迅速引发剧烈的氧化应激风暴，导致线粒体电子传递链（ETC）崩溃，促使线粒体外膜VDAC1寡聚化形成通透性孔道，导致线粒体DNA泄漏至细胞质中，激活cGAS–STING，进一步放大铁死亡执行信号。
而在MFF缺陷的保护状态下，细胞会通过激活转录因子PPARα，代偿性上调过氧化物酶体 β-氧化关键酶（ACOX1）与过氧化氢酶（Catalase），形成一种代谢适应性保护机制。
研究者筛选了1000种线粒体靶向化合物，发现阿维菌素B1（Avermectin B1）能精准结合PKCβ并强效激活MFF。在HCT-116结肠癌小鼠移植瘤模型中，将阿维菌素B1（1 mg/kg）与铁死亡诱导剂IKE（25 mg/kg）联合使用，成功让肿瘤显著缩小，且没有产生明显的全身毒性。
该研究首次证实线粒体与过氧化物酶体的形态分裂是铁死亡执行的核心放大器，为克服肿瘤耐药提供了全新靶点。阿维菌素B1可以通过靶向PKCβ–MFF轴充当“增敏剂”，大幅提升肿瘤对铁死亡药物的敏感性，为未来联合用药提供了全新的临床思路。
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参考资料：
[1]Dai, S., Dai, X., Zhang, T., Qi, Y., Yang, X., Diao, P., Ge, C., Huang, W., Ran, J., Yang, X., Zhang, P., Zheng, K., Wang, R., Qian, H., Zhang, K., Wu, J., Fu, C., Ba, Q., Min, J., Wang, F. & Zhang, Q. Mitochondrial fission factor senses and governs ferroptosis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11020-6
本文作者丨代丝雨
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