Research (IF=12.9) I 芍药苷通过抑制SYK/SH3BP2信号轴改善MASLD脂质代谢紊乱、炎症及纤维化!

2026年2月2日，广东药科大学中西医结合代谢病研究中心、教育部糖脂代谢病重点实验室、中医药研究院、广东省中医药代谢性疾病重点实验室联合中国中医科学院中药资源中心相关团队在Research （中科院1区，IF=12.9）线发表题为“Paeoniflorin Ameliorates Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease by SYK/SH3BP2 Signaling Pathway”的研究论文，系统揭示了芍药苷（paeoniflorin，PF）改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的作用及其潜在分子机制。Yuqing Liu 和 Jie Tao 为共同第一作者，周修腾和罗朵生 研究员为通讯作者。论文于2025年12月4日投稿，12月24日修回，12月29日接收，并于2026年2月2日正式发表。 Research 为AAAS出版的Science Partner Journal，公开的2026年期刊数据中最新影响因子为 12.9，位于 JCR Q1；公开分区资料显示其为中科院综合性期刊 1区、TOP期刊。

本研究聚焦MASLD由肝脂质蓄积—炎症反应—纤维化共同驱动的复杂病理过程，以芍药（Paeonia lactiflora Pall.）主要活性成分芍药苷为研究对象，采用高脂饮食联合高果糖-葡萄糖饮水（HFFD）诱导的MASLD小鼠模型，从糖脂代谢、肝脏病理、炎症、氧化应激以及纤维化等多个层面对PF的作用进行了系统评价。研究显示，PF能够改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗，降低肝脏脂质沉积及肝损伤，同时逆转ACC、SREBP1、SCD1、PPARγ、FASN、CD36等脂质合成/摄取相关基因的异常表达，并恢复CPT1α、PPARα和ATGL等脂肪酸氧化相关因子的表达；此外，PF还可减少F4/80阳性巨噬细胞浸润、降低TLR4、IL-6等炎症指标及氧化应激，并减轻胶原沉积和α-SMA、TIMP1、TGF-β1等纤维化表型。

进一步通过肝脏转录组测序、KEGG/GSEA分析及分子对接，研究团队从差异基因中筛选出SYK，并将研究重点聚焦于 SYK/SH3BP2信号轴。HFFD诱导的MASLD小鼠肝脏中SYK、p-SYK及SH3BP2明显升高，而PF干预可抑制这一异常激活。随后，研究者分别在PO诱导的LO2肝细胞和TGF-β1诱导的LX2肝星状细胞中进行SYK过表达实验：SYK过表达进一步加重脂质沉积、炎症反应及纤维化相关分子表达，而PF处理能够部分逆转这些变化，由此将SYK/SH3BP2轴与PF对脂质代谢紊乱、炎症及肝纤维化三类核心病理过程的改善联系起来。

需要注意的是，这篇文章的机制证据比单纯“转录组富集+Western blot验证”更进一步，因为作者已经进行了SYK gain-of-function（过表达）功能验证；但目前仍缺少SYK敲除/敲低、体内细胞类型特异性遗传模型以及SPR、MST、CETSA等直接结合实验。因此，从现有证据链来看，将结论表述为“PF通过抑制或调控SYK/SH3BP2信号轴改善MASLD”是合理的，但若进一步表述为“SYK是PF已经证实的直接分子靶点”，则证据仍不充分。论文自身也指出，后续需要细胞类型特异性或诱导性转基因动物模型进一步强化机制验证。

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【摘 要】

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）已成为全球最主要的慢性肝病之一，同时也是心血管疾病及死亡的独立危险因素。芍药苷（paeoniflorin，PF）是传统中药白芍（Paeonia lactiflora Pall.）中的主要活性成分，具有多种药理活性。然而，其改善MASLD的作用机制尚未得到充分阐明。

本研究发现，PF能够显著改善MASLD病理状态，表现为减少肝脏脂质蓄积、炎症反应和纤维化，改善胰岛素抵抗及肝功能指标；同时调节多种脂质代谢相关基因的表达，包括乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）、固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein 1，SREBP1）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FASN）、肉碱棕榈酰转移酶1（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）、脂肪组织甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）以及分化簇36（cluster of differentiation 36，CD36）。

此外，PF还能降低促炎因子白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤生长因子-α（TGF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的水平，并抑制肝纤维化相关标志物的表达，包括α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP1）、I型胶原α1链（COL1α1）、纤连蛋白1（FN1）、血小板源性生长因子受体β（PDGFRβ）以及纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）。

通过整合转录组学分析和药理学过表达实验，本研究鉴定出SYK/SH3BP2信号通路是驱动MASLD发生发展的关键机制。PF通过抑制该信号通路，有效减轻肝脏代谢紊乱、炎症反应及纤维化激活。

本研究首次提供证据表明，SYK/SH3BP2信号轴是MASLD进展过程中的关键通路，不仅揭示了新的潜在治疗靶点，也为芍药苷在MASLD治疗中的潜在应用提供了机制基础。

01

研究背景及科学问题

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是目前最常见的慢性肝病之一，其病理过程并不仅限于单纯脂质沉积，而是可进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及肝纤维化，并伴随2型糖尿病、慢性肾病等肝外并发症风险增加。因此，如何同时干预脂质代谢紊乱、炎症反应和纤维化这几个相互关联的核心病理环节，是MASLD药物研究中的重要问题。

天然产物是MASLD潜在治疗药物的重要来源。芍药苷（paeoniflorin，PF）是白芍的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、调脂和肝保护等多种药理作用。此前已有研究表明，PF能够改善脂肪酸氧化、脂质异位沉积以及MASH相关炎症，但这些研究大多集中于MASLD某一单独病理阶段，对于PF能否同时作用于脂肪变性—炎症—纤维化的完整疾病进程，以及其背后的统一分子机制，仍缺乏系统研究。

因此，本研究采用高脂、高果糖-葡萄糖饮食（HFFD）诱导的MASLD小鼠模型，从代谢表型、肝脏病理及转录组等多个层面系统评价PF对MASLD全程病理改变的干预作用，并进一步寻找可能连接脂质代谢、炎症和纤维化的关键分子通路。

☑科学问题

这篇文章实际上围绕两个递进的科学问题展开：

1. PF能否同时改善MASLD中的脂质代谢紊乱、炎症和肝纤维化，而不仅仅作用于其中某一个阶段？

2. 如果PF具有这种多环节保护作用，是否存在一个共同的分子信号轴，将脂质代谢异常、炎症反应和纤维化联系起来，并介导PF的抗MASLD作用？

作者随后利用转录组筛选发现，在炎症相关候选基因中，SYK具有较明显的差异表达，并结合分子对接及既往研究，将其作为重点候选靶点，进一步提出：SYK/SH3BP2信号轴是否是连接MASLD代谢紊乱、炎症和纤维化的关键枢纽，以及PF是否通过抑制这一信号轴发挥保护作用。

02

重要发现及亮点

1. 芍药苷显著改善HFFD诱导的MASLD整体代谢表型和肝损伤

研究首先在HFFD诱导的MASLD小鼠中评价芍药苷（PF）的整体治疗作用。与正常饮食组相比，HFFD小鼠出现体重和脂肪含量增加、肝指数升高，并伴随明显的糖脂代谢异常和肝损伤。PF干预后，小鼠脂肪含量和肝指数下降，瘦体重比例增加；OGTT曲线下面积、血清胰岛素水平及HOMA-IR均明显改善，提示葡萄糖耐量和胰岛素抵抗得到缓解。同时，PF降低血清TG、TC、LDL-C以及ALT、AST等指标，并提高HDL-C。肝脏大体形态及H&E染色进一步显示，PF能够减轻肝细胞脂肪空泡、气球样变和炎症细胞浸润，并降低NAS评分，说明其能够从整体代谢状态和肝脏病理两个层面改善MASLD。

图1. PF的化学结构。

图2｜PF改善HFFD诱导MASLD小鼠的血脂异常及肝损伤。（A）实验流程示意图；（B）体重；（C）摄食量；（D、E）小鼠体成分分析；（F）肝指数；（G、H）OGTT及曲线下面积；（I、J）血清胰岛素水平及胰岛素抵抗指数；（K）肝脏大体形态；（L、M）H&E染色及NAS评分；（N）血清ALT；（O–R）血清TG、TC、LDL-C和HDL-C；（S）血清AST。

2. PF通过抑制脂质合成并促进脂肪酸氧化，减轻肝脏脂质蓄积

在肝脏脂质代谢方面，HFFD组小鼠肝组织TG、TC及油红O染色面积明显增加，而PF处理后均显著下降。进一步检测发现，HFFD诱导脂肪酸合成相关基因Acc、Srebp-1c、Scd1、Ppar-γ和Fasn以及脂肪酸摄取相关基因Cd36上调，而脂肪酸氧化相关基因Cpt1α、Ppar-α和Atgl下调。PF干预能够逆转上述表达变化，同时降低SCD1和PPAR-γ蛋白水平。结果表明，PF并不是单纯减少脂滴，而是同时作用于脂肪酸合成、摄取和氧化多个环节，从而恢复肝脏脂质代谢稳态。

图3｜PF改善HFFD诱导的MASLD小鼠肝脏脂质代谢紊乱。（A、B）肝脏TG和TC含量；（C、D）油红O染色及定量；（E）肝脏脂质代谢相关基因mRNA表达；（F、G）Western blot检测肝脏SCD1和PPAR-γ蛋白表达及定量。

3. PF同时抑制肝脏炎症反应和氧化应激

HFFD诱导后，肝脏F4/80阳性巨噬细胞明显增加，提示炎症细胞浸润增强；PF干预显著减少F4/80阳性区域。分子水平上，HFFD组Ccr2、Cd44、Tlr4、Il-6、Il-1β、Tnf-α和Mcp-1等促炎基因明显上调，而抗炎因子Il-10下调；PF能够降低这些促炎因子的表达并恢复Il-10。同时，TLR4和IL-6蛋白水平也被PF抑制。除炎症外，PF还提高肝脏SOD活性并降低MDA水平，提示其可减轻脂质过氧化和氧化应激。因此，PF对MASLD的作用同时覆盖了免疫炎症和氧化损伤两个重要病理环节。

图4｜PF抑制HFFD诱导MASLD小鼠的肝脏炎症和氧化应激。（A、B）F4/80免疫组化代表图及定量；（C）Ccr2、Cd44、Tlr4、Il-6、Il-1β、Tnf-α、Mcp-1和Il-10等炎症相关基因mRNA水平；（D–F）TLR4和IL-6蛋白表达及定量；（G）肝脏SOD活性；（H）肝脏MDA含量。

4. PF进一步抑制MASLD向肝纤维化进展

除脂肪变和炎症外，研究还重点评价了纤维化。Sirius red染色显示HFFD小鼠肝脏胶原沉积明显增加，而PF干预显著减少胶原纤维面积。血清纤维化指标HA和LN显著降低，Col-IV也呈下降趋势。在分子层面，HFFD诱导的α-SMA、Timp1和Tgf-β1mRNA及蛋白表达升高，以及Col1a1、Fn1、Pdgfrβ和PAI-1mRNA上调，均被PF不同程度逆转。这说明PF的作用并未停留在脂肪变和炎症阶段，而是进一步延伸至肝星状细胞活化和细胞外基质沉积等纤维化过程。

图5｜PF减轻HFFD诱导的MASLD肝纤维化。（A、B）肝脏Sirius red染色代表图及胶原沉积定量；（C–E）血清HA、LN和Col-IV水平；（F）α-SMA、Timp1、Tgf-β1、Col1a1、Fn1、Pdgfrβ和PAI-1的mRNA表达；（G、H）α-SMA、TIMP1和TGF-β1蛋白表达及定量。

5. 转录组分析将SYK/SH3BP2锁定为连接代谢、炎症和纤维化的重要候选信号轴

在确认PF具有明显表型改善作用后，作者进一步通过肝脏RNA-seq寻找关键机制。ND与HFFD、HFFD与PF-H两组比较中共获得135个交集差异基因。KEGG分析显示差异基因涉及C-type lectin receptor、ECM-receptor interaction、PPAR、NF-κB、AMPK等多条与免疫炎症、脂质代谢和纤维化相关的通路；GSEA同样提示PF干预后脂质代谢、炎症和纤维化相关基因集整体受到抑制。作者随后聚焦炎症相关基因，从中筛选出CD44、SYK、FCER1G、PLCG2、CCL5和IL1RN等候选分子，并结合分子对接和既往研究最终选择SYK作为重点研究对象，由此将机制研究进一步聚焦至SYK/SH3BP2信号轴。

图6｜转录组分析提示SYK/SH3BP2通路参与PF对MASLD的治疗作用。（A）ND组与HFFD组差异基因火山图；（B）HFFD组与PF-H组差异基因火山图；（C）差异基因Venn分析；（D）KEGG富集分析前20条通路；（E–G）脂质代谢、炎症及纤维化相关基因表达热图；（H–J）脂质代谢、炎症反应和纤维化相关通路的GSEA分析。

6. PF在体内明显抑制MASLD肝脏SYK/SH3BP2信号轴活化

机制验证显示，HFFD组小鼠肝脏Syk和Sh3bp2 mRNA明显升高，同时SYK、p-SYK和SH3BP2蛋白表达增加，提示MASLD状态下SYK/SH3BP2信号轴持续活化。PF处理后，上述分子均明显下降，尤其是p-SYK水平降低，说明PF不仅影响SYK的表达，还与其活化状态受到抑制相关。这一结果为后续细胞水平的功能验证提供了依据。

图7｜PF抑制HFFD诱导MASLD小鼠肝脏SYK/SH3BP2信号通路。（A、B）肝脏Syk和Sh3bp2 mRNA水平；（C–F）肝脏SYK、p-SYK和SH3BP2蛋白表达及定量。

7. SYK过表达进一步证明PF改善脂质代谢和炎症与SYK/SH3BP2轴密切相关

为了从功能层面验证这一机制，作者在PO诱导的LO2细胞中进行了SYK过表达实验。SYK过表达进一步增加细胞内TG、TC和油红O阳性脂滴，同时促进p-SYK和SH3BP2表达；脂质合成/摄取相关的ACC、SREBF1、SCD1、PPAR-γ、CD36和FASN上调，而脂肪酸氧化相关的CPT1、PPAR-α和ATGL下调。与此同时，CCR2、CD44、TLR4、IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1等炎症因子进一步升高，而IL-10降低。PF处理能够明显逆转SYK过表达造成的上述变化。这一gain-of-function实验使文章从“PF降低SYK表达”进一步推进到“SYK异常活化能够加重表型，而PF能够对抗这种改变”，从而增强了机制证据链。

图8｜PF通过抑制SYK/SH3BP2通路改善LO2细胞脂质代谢紊乱和炎症。（A）LO2细胞活力；（B、C）细胞TG和TC含量；（D、E）油红O染色及定量；（F–L）p-SYK、SYK、SH3BP2、TLR4、IL-6、PPAR-γ和SCD1蛋白表达及定量；（M）SYK/SH3BP2、脂质代谢及炎症相关基因的mRNA表达。

8. SYK过表达实验进一步将该信号轴与肝星状细胞活化及纤维化联系起来

作者随后在LX2肝星状细胞中利用TGF-β1建立纤维化模型并过表达SYK。SYK过表达后，p-SYK和SH3BP2进一步增加，同时HSC活化标志物α-SMA、细胞外基质降解抑制因子TIMP1和促纤维化因子TGF-β1明显升高，COL1A1、FN1、PDGFRβ和PAI-1等纤维化相关基因也进一步上调。PF处理能够显著逆转这些变化，说明PF对SYK/SH3BP2信号轴的调控不仅影响肝细胞脂质代谢和炎症，还与肝星状细胞活化和纤维化程序受到抑制密切相关。

图9｜PF通过抑制SYK/SH3BP2通路减轻体外肝星状细胞纤维化表型。（A）LX2细胞活力；（B–G）p-SYK、SYK、SH3BP2、α-SMA、TIMP1和TGF-β1蛋白表达及定量；（H）SYK、SH3BP2、α-SMA、TIMP1、TGF-β1、COL1A1、FN1、PDGFRβ和PAI-1的mRNA表达。

研究亮点

这项工作的核心亮点并不只是证明“芍药苷可以改善脂肪肝”，而是将脂质代谢紊乱、炎症和纤维化三个MASLD核心病理环节放在同一机制框架中进行研究。动物实验首先建立完整表型，随后利用转录组从表型反向筛选候选机制，再通过SYK过表达分别在肝细胞和肝星状细胞中进行功能验证，最终提出SYK/SH3BP2可能作为连接肝细胞脂质代谢异常、免疫炎症与HSC活化的免疫代谢枢纽，而PF通过抑制这一信号轴同时改善MASLD的多个病理维度。

图10｜PF通过抑制SYK/SH3BP2信号通路改善MASLD的机制模式图。PF抑制SYK/SH3BP2信号轴，一方面降低SREBP1C、ACC、FASN、SCD1等脂质合成相关信号并改善脂质代谢，另一方面抑制TLR4相关炎症反应，同时减轻肝星状细胞活化以及TIMP1、FN1等纤维化程序，最终共同改善MASLD。

【贡献】★★★★★

本研究系统证明了芍药苷（PF）对MASLD具有多维度保护作用。PF不仅能够改善胰岛素抵抗、肝功能异常及肝损伤，还可同时调节脂质代谢、炎症反应和纤维化相关分子，从而减轻MASLD的整体病理进程。

更重要的是，研究通过转录组分析结合SYK过表达实验，将 SYK/SH3BP2信号轴 确定为参与MASLD进展的重要机制。PF对该通路的抑制与肝脏代谢紊乱、炎症激活及纤维化重塑的同步改善密切相关，提示SYK/SH3BP2可能是连接MASLD不同病理阶段的重要免疫代谢节点。

因此，本研究的主要贡献在于：首次将PF的抗MASLD作用与SYK/SH3BP2信号轴联系起来，并从脂质代谢、炎症和纤维化三个层面构建了较完整的机制证据链，为PF作为MASLD潜在治疗药物的进一步开发提供了实验依据，也为MASLD提供了新的潜在干预靶点。

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