Nature Medicine重磅：男女衰老并不相同！AI生物年龄时钟首次揭示性别特异性衰老密码

自然年龄只能反映时间流逝，并不能准确代表个体真实的生物衰老状态。近年来，基于人工智能和多组学数据构建的“生物衰老时钟”逐渐成为量化衰老速度的重要工具。

这类模型通过DNA甲基化、蛋白质组、代谢组、影像学以及临床指标预测生物年龄，而“预测年龄与实际年龄之间的差异”能够反映个体衰老加速或延缓状态，并与多种疾病风险、认知下降和死亡风险相关。

然而，目前绝大多数生物衰老时钟都是将男性和女性样本混合训练，默认两种性别具有相似的衰老规律。但越来越多研究显示，男性和女性在寿命、心血管疾病风险、阿尔茨海默病易感性、激素变化以及免疫衰老方面存在明显差异。

因此，一个关键科学问题是：如果女性和男性拥有不同的衰老轨迹，那么基于混合人群建立的AI衰老时钟是否会掩盖真实的性别特异性衰老信号？

2026年9月，来自哥伦比亚大学人工智能与生物医学科学实验室的研究团队在Nature Medicine杂志发表题为“Sex-specific biological aging clocks across organs and omics”的文章。

该研究利用MULTI Consortium多模态数据，建立了覆盖15个器官系统、3类组学数据的38个性别特异性生物衰老时钟，系统解析女性和男性在遗传、分子、器官功能以及疾病风险方面的衰老差异。

研究人员首先比较了传统“男女混合训练模型”和分别针对女性、男性建立的生物衰老时钟，发现在相同样本量和年龄分布条件下，性别分层模型能够建立更加符合自身性别特点的衰老参考标准，并且在部分器官衰老预测中表现出更好的稳定性。研究者以脂肪组织MRI衰老时钟为例发现，性别混合模型实际上将男女不同的衰老轨迹平均化，而性别特异模型能够更准确反映女性和男性自身的年龄偏离程度。

基于此前建立的多器官衰老时钟体系，研究人员分别利用女性和男性数据训练独立模型，最终获得38个性别特异性BAG模型，包括11个蛋白质组时钟（ProtBAG）、5个代谢组时钟（MetBAG）以及7个MRI器官影像时钟等。模型覆盖脑、心脏、肝脏、肾脏、免疫系统、内分泌系统等多个器官。结果显示，大多数模型在独立测试集中能够达到约5年的平均绝对误差，说明性别分层模型可以在保持预测能力的同时，更好捕获不同性别的衰老特征。

进一步比较发现，多数器官的生物年龄差异在女性和男性之间存在显著不同。例如，部分肝脏、代谢以及内分泌相关衰老指标表现出明显性别差异，而这种差异不仅代表衰老速度不同，也反映了女性和男性在基础生理状态、激素调控和疾病易感性方面的差别，表明衰老并不是一个完全相同的过程，而是受到性别背景影响的复杂系统性变化。

为了探索这些差异是否具有遗传基础，研究人员紧接着对38个BAG进行了全基因组关联分析（GWAS），发现359个基因组区域与器官特异性衰老相关。其中，不同性别之间的遗传结构并不完全一致。例如，女性肝脏蛋白质组衰老时钟和代谢衰老时钟具有更高遗传度，而男性免疫相关衰老指标表现出更明显遗传贡献。这说明女性和男性的衰老过程不仅表现不同，其背后的遗传调控网络也存在差异。

利用孟德尔随机化分析评估生物年龄与疾病之间的关系，研究共发现103组疾病——衰老时钟关联。其中，大量关联具有明显性别特异性。例如，阿尔茨海默病、睡眠障碍以及精神相关表型更多表现为女性特异性关联，而部分糖尿病微血管并发症和代谢异常则在男性中更加突出。这提示，同一种疾病可能通过不同的衰老通路影响女性和男性，而传统混合模型可能无法识别这些差异。

为了进一步解释性别差异的分子基础，研究人员结合蛋白质组数据分析发现，女性和男性衰老过程中涉及不同的生物网络。女性衰老更倾向关联神经突触、免疫以及代谢相关蛋白变化，而男性则表现出不同的血管、炎症和代谢调控模式。这些结果说明，虽然男女共享部分衰老机制，但不同性别可能通过不同分子路径积累衰老损伤。

最后，研究人员重点分析了脑MRI衰老时钟在阿尔茨海默病中的应用。通过ADNI队列以及A4临床试验数据，发现性别特异性的脑衰老年龄差能够更准确反映不同性别个体的认知下降趋势及疾病进展风险。该结果提示，在未来神经退行性疾病研究和临床试验设计中，基于性别特异性生物年龄指标可能比传统统一模型更具有解释力。

总而言之，该研究揭示了在衰老、阿尔茨海默病以及整体健康状况方面存在的性别特异性生物衰老特征，从而强调了采用按性别分类的建模方法的必要性。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04662-6