情绪应激与免疫应答：从机制探索到临床干预｜免疫复杂性读书会第22期

导语

在前科学时代，对心理和社会现象的解释充满了神秘的臆测。当前科学虽然对智力、情感、意志和意识的底层机制尚未彻底洞察，但对其物质基础和基本结构已经有了基本的确定性理解。最近10余年来，心理应激与免疫的关系不断被阐述，心理活动可通过其物质基础与免疫系统产生交互。由于心理活动的可变性可塑性，以及人群应激模式的异质性，当前机制研究众多，但RCT证实的结论不多。目前认为，心理活动有清晰的物质基础：所谓情绪或心境，不过是神经内分泌免疫耦合网络内在动态景观的宏观表象。大量研究都指向一个结论：适度心理紧张有助健康（包含免疫稳态），过度或长期心理应激有损健康。本期读书会为免疫复杂性读书会第22期，中山大学肿瘤防治中心刘强教授将在本期讲述心理应激与机体免疫之间的交互，阐述心理应激管理的意义。

集智俱乐部联合广州市荔湾中心医院秦健勇医生、四川大学生物医学工程学院敖平教授、天津工业大学数学科学学院雷锦志教授、中山大学附属肿瘤医院张晓实教授以及中国科技大学生命科学院博士生秦晓玉共同发起，以免疫学为具体场景，以复杂科学为方法论，试图整合范式转型与理论构建、机制研究与数理建模、药物研发和临床实践以肿瘤免疫治疗为核心问题探讨21世纪生命科学认知范式转型的关键细节。

自2026年4月13日启动，每周一晚19：30-21：30进行，持续时间预计26周。欢迎对肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学交叉领域感兴趣的朋友加入！

报告简介

控制肿瘤除了手术和吃药，还有哪些方面需要关注？

慢性压力、焦虑、抑郁——这些看不见的“心理应激”，正通过HPA轴和交感神经，疯狂释放皮质醇和肾上腺素！它们像顶级黑客，劫持T细胞、NK细胞，让免疫军团“耗竭”罢工，甚至为肿瘤修建“保护伞”！

当前科学界认为，良好的心理状态与癌症预后密切相关：从正念减压到β受体阻滞剂，从心理行为疗法到多学科干预。我们不仅能“看见”情绪对免疫的摧毁，更能精准阻断它！

分享大纲

将从心理应激怎么定义、分几类，为什么分“急性/慢性、良性/不良”讲起来。 理解【应激→神经内分泌→免疫→肿瘤微环境的核心通路（HPA、SNS、直接细胞通路）】，建立“心理免疫”干预框架：CBT/正念、β阻滞剂、SSRI、睡眠运动、早期筛查与多学科管理。

1. 研究背景

1.1 心理应激定义与分类

• 定义：各种应激源引起的个体非特异性反应。

• 按时间：急性应激 vs 慢性应激。

• 按性质：良性应激（eustress，提升表现）vs 不良应激（distress，焦虑、抑郁、耗竭）。

• 可提耶基斯‑多德森定律：适度唤醒有利，过度唤醒掉性能；肿瘤患者常见诊断、治疗、复发恐惧构成慢性不良应激。

1.2 神经‑内分泌‑免疫是应激响应基础

• 大脑（下丘脑等）接收认知/情绪/社会环境信号。

• HPA轴：CRH→ACTH→皮质醇，慢反应、持续性免疫调节。

• 交感‑肾上腺髓质：去甲肾上腺素/肾上腺素，快反应、影响心率、淋巴器官、免疫细胞。

• 其他递质：神经肽、5‑HT、ACh、NPY、内啡肽等双向调节免疫。

1.3 免疫应答基本盘（后面机制要对齐这块）

• 器官：骨髓、胸腺、脾、淋巴结、肿瘤局部。

• 细胞：CD4/CD8 T、B、NK、DC、巨噬细胞、MDSC、Treg。

• 过程：抗原识别→APC呈递→T/B激活→效应（细胞毒/抗体）→记忆/收缩。

• 肿瘤免疫重点：T细胞浸润、NK杀伤、DC呈递、检查点耗竭。

1.4 应激调控免疫的三条主路

• HPA轴：皮质醇持续升高→抑T增殖与IFN‑γ、抑NK毒性、促T细胞耗竭/影响免疫检查点疗效。

• SNS/儿茶酚胺：NE/E通过α/β肾上腺素能受体→影响T、NK、DC、 macrophage；慢性β‑AR信号可促T细胞代谢障碍与耗竭。

• 直接细胞通路：应激激素/神经递质通过免疫细胞表面受体直接改功能，并通过骨髓、淋巴结、肿瘤微环境间接重塑免疫抑制。

演讲过渡句：“背景部分记住一个图：脑→HPA+交感神经→皮质醇/儿茶酚胺→免疫细胞→肿瘤微环境。”

2.1 基础动物模型

• 应激模型：慢性束缚（CRS）、社交失败/隔离（SD）、不可预测慢性轻度应激（CUS）。

• 行为学：旷场、明暗箱、十字高架，评估焦虑/抑郁样行为。

• 生化：血清皮质醇/皮质激素、NE/E、炎性因子；组织层面看肿瘤生长、转移、免疫浸润。

• 典型结论：慢性应激→炎性微环境、肿瘤干性增强、T细胞耗竭、NK下降、MDSC/Treg增加。

2.2 机制细分（可单独做两页）

• 皮质醇：抑T、抑NK；长期高GC影响CD8分化、耗竭，削弱免疫监视。

• 儿茶酚胺：β‑AR信号在TIL中促耗竭；NE经ADRB1可抑制杀伤性T；β‑AR影响DC成熟、Treg、TAM/M2、MDSC。

• 肿瘤微环境重构：促炎因子（IL‑6等）、VEGF/血管生成、EMT、基质重塑、检查点分子上升。

• 骨髓‑淋巴结轴：应激改变骨髓造血偏向髓系抑制、淋巴结抗原呈递效率，形成系统性免疫抑制。

2.3 临床相关研究

• 筛查工具：GAD‑7（焦虑）、PHQ‑9（抑郁）、HADS（医院焦虑抑郁）；可加电子病历、可穿戴生理数据。

• 观测指标：血清皮质醇/NE、外周免疫分型、肿瘤浸润淋巴细胞、PD‑1/TIM‑3/LAG‑3等耗竭标志。

• 临床关联：焦虑/抑郁与复发转移、生存质量下降、部分研究提示与免疫治疗响应差相关；不同瘤种和样本量证据强度不一，宜审慎表述为“相关”而非绝对因果。

• 可引团队提到的早期姑息/心理对照、Nat Med等方向作例证，但不把单篇当结论。

2.4 干预策略（学习重点）

• 心理行为：CBT、正念减压、表达性写作、支持性团体；针对焦虑特质、抑郁状态、创伤后应激分别选不同心理疗法。

• 药物：β阻滞剂（如普萘洛尔）阻断儿茶酚胺‑β‑AR，动物/部分临床前显示可减轻T细胞耗竭、增强免疫检查点疗效；SSRI用于抑郁焦虑，但肿瘤合并用药需相互作用评估。

• 生活与节律：睡眠管理、运动、音乐、光照/昼夜节律；可穿戴监测皮质醇峰值、心率变异性，触发个性化放松训练。

• 多学科路径：肿瘤科+心理/精神科+护理+营养师，用GAD‑7/PHQ‑9定期复评。

• 临床医生身心免疫意识不足：会开抗肿瘤方案，却少筛心理应激。

• 基础对“心理认知”建模难：动物行为≠人类焦虑抑郁；人机/问卷/行为学如何对应？

• “度”的问题：急性良性应激可能增强警觉与免疫动员，慢性不良应激才主要致抑制；什么是开关？HPA阈值、SNS张力、受体表达、个体逆境史都可能影响。

• 反馈互作：肿瘤本身可影响神经环路、炎症又回促应激；不是单向“情绪→免疫”。

• 转化瓶颈：哪类患者用β阻滞剂、哪类用SSRI、何时联免疫治疗，需要分层RCT和生物标志物。

• 一句话主线：精神心理贯穿免疫识别‑激活‑效应全过程的“肿瘤‑神经‑免疫环路”。

• 结构基础：HPA、SNS/ SAM、直接免疫受体信号三层并行。

• 应用方向：

• • 生物标志物：皮质醇节律、儿茶酚胺、免疫耗竭谱、问卷多维打分。

  • 多模态：量表+生化+单细胞免疫+可穿戴+AI风险模型。

  • 个性化：高应激者早介入CBT/正念，特定神经‑免疫分型考虑β‑AR阻断或药物协同，睡眠/运动作为基础处方。

核心概念

基于之前的演讲大纲，并结合肿瘤心理学（Psycho-oncology）与神经免疫学的最新核心进展，我为你提炼了以下7个核心概念。掌握这些概念，就能抓住“心理应激—神经内分泌—免疫—肿瘤”这条主线。

概念1：心理应激的“双相性”与慢性化

• 一句话定义：心理应激并非全是坏事，它分为急性/慢性、良性/不良；只有慢性不良应激才是肿瘤进展的高危因素。

• 核心进展：过去认为“情绪不好”是模糊概念，现在明确了慢性应激（如长期焦虑、抑郁、孤独感）会通过持续激活神经内分泌轴，直接驱动肿瘤微环境恶化。

• 学习要点：记住“耶基斯-多德森定律”——适度唤醒提升免疫，过度唤醒（慢性化）则抑制免疫。

• 一句话定义：大脑感知应激后，通过HPA轴（慢反应，皮质醇）和交感神经系统SNS（快反应，儿茶酚胺/去甲肾上腺素）向全身发送信号。

• 核心进展：这两条轴是连接“情绪”与“免疫细胞”的物理桥梁。最新研究不仅看激素本身，更关注受体表达和节律紊乱（如皮质醇节律扁平化）。

• 学习要点：

• • HPA轴：下丘脑→垂体→肾上腺→皮质醇（长期高皮质醇=免疫抑制）。

  • SNS：脑干/脊髓→交感神经→去甲肾上腺素/肾上腺素（通过β受体快速起效）。

• 一句话定义：T细胞、NK细胞、树突状细胞等免疫细胞表面，广泛表达β-肾上腺素能受体（β-AR）和糖皮质激素受体（GR），使它们能直接“听”到应激信号。

• 核心进展：这是近年最关键的机制突破——β-AR信号不仅影响免疫细胞迁移，还直接干预其代谢与耗竭。例如，NE通过ADRB1抑制杀伤性T细胞，通过β-AR促进Treg和MDSC扩增。

• 学习要点：免疫细胞不是“被动挨打”，而是通过受体主动接收神经信号，从而改变功能。

• 一句话定义：慢性应激通过持续激活β-AR/GR，导致T细胞功能耗竭、NK细胞毒性下降、髓系抑制细胞（MDSC）扩增，形成系统性免疫抑制。

• 核心进展：应激与免疫检查点的交叉对话。研究发现，慢性应激诱导的β-AR信号会上调T细胞上的PD-1、TIM-3、LAG-3等耗竭分子，直接削弱免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。

• 学习要点：应激→β-AR→T细胞耗竭→PD-1高表达→免疫治疗耐药。这是目前转化研究的热点。

• 一句话定义：应激激素不仅抑制抗肿瘤免疫，还直接作用于肿瘤细胞和非免疫细胞，重塑肿瘤微环境，促使其向“促炎、促血管生成、促转移”方向倾斜。

• 核心进展：应激状态下，IL-6、VEGF等因子升高，促进上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞特性，同时募集更多抑制性免疫细胞（如M2巨噬细胞），把TME变成“免疫荒漠”。

• 学习要点：应激是TME的“建筑师”之一，它同时干了两件事——抑制好细胞（T/NK）和扶持坏细胞（Treg/MDSC/肿瘤细胞）。

• 一句话定义：不再仅凭经验判断患者心理状态，而是结合量表筛查、生化标志物和可穿戴设备，实现多维评估。

• 核心进展：

• • 量表：GAD-7（焦虑）、PHQ-9（抑郁）、HADS（医院焦虑抑郁量表）已成为肿瘤科常规筛查工具。

  • 生物标志物：血清皮质醇节律、NE水平、外周血免疫分型（如MDSC比例）、T细胞耗竭标志（PD-1+TIM-3+）。

  • 技术融合：可穿戴设备监测心率变异性（HRV）和睡眠，作为应激的客观指标。

• 学习要点：阳性筛查（如GAD-7≥10）必须转介精神科/心理科，不能自行用药。

• 一句话定义：针对“应激-免疫”轴的可量化干预，包括心理行为、药物阻断和生活方式。

• 核心进展：

• • 心理行为：CBT（认知行为疗法）、正念减压（MBSR）被证实能降低皮质醇、改善免疫指标。

  • 药物阻断：β-阻滞剂（如普萘洛尔）在动物和部分临床研究中显示，能阻断儿茶酚胺信号，逆转T细胞耗竭，增强ICI疗效。SSRI（抗抑郁药）用于合并抑郁患者，但需注意药物相互作用。

  • 生活方式：睡眠管理、运动、光照疗法，作为基础“处方”。

• 学习要点：干预不是“心灵鸡汤”，而是针对特定受体（β-AR）和通路的精准调节。

主讲人介绍

主讲人：刘强，1989年获南京大学生理学学士，之后赴美留学，先后于1997年、2000年获美国伊利诺大学理学博士（Ph.D.）、临床医学博士（M.D.）。

2000年至2003年，于纽约西奈山医学中心担任临床住院医生。2003年，任职哈佛大学医学院，从事肿瘤治疗的基础研究。

2006年回国，任华南肿瘤学国家重点实验室分子靶向治疗实验室主任、中山大学血液病研究所所长等职。

刘强教授获得国家自然基金委创新研究群体项目学术带头人（2023年）及杰出青年基金获得者，科技部重大科学研究项目(973)首席科学家，科技部中青年科技创新领军人才，教育部创新团队带头人，卫生部“有突出贡献中青年专家”等荣誉称号；兼任中国病理生理学会免疫专业委员会主任委员、中国抗癌协会整合肿瘤分会/肿瘤精准治疗专业委员会/肿瘤转化医学专业委员会副主任委员、中国细胞生物学会肿瘤细胞专业委员会副主任委员、中华医学会理事、中国病理生理学会常务理事、美国医学及生物工程院(AIMBE)Fellow、美国中华医学基金会(CMB)杰出教授。

作为首席科学家承担基金委创新研究群体项目、科技部973项目、国自然重点项目等基金项目，并获得中国抗癌协会科技奖等科技奖励。围绕肿瘤靶向治疗的转化医学研究，先后在Nat Med、J Clin Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Clin Invest、Cancer Cell、PNAS、Blood、Adv Sci等国际知名学术期刊发表论著150余篇，授权发明专利10余项。

研究方向:刘强教授主要从事肿瘤靶向治疗的基础及转化医学研究，研究方向包括：1）肿瘤干细胞分子靶向与免疫治疗基础；2）肿瘤干细胞周期信号网络与干预研究；3）身心行为与情绪的神经免疫节律调节。

主持项目

1.基金委创新研究群体项目，肿瘤干性靶标发现及其干预，2024-2028，1000万，学术带头人

2.基金委重点专项项目，个体精神压力重塑肿瘤干细胞微环境结构的跨层次信号模式调控机制，2023-2026，150万，项目负责人

3.科技部重点研发计划课题，免疫分子及细胞对神经干细胞增殖与分化的调控机制，2019-2023，847万，课题负责人

4.基金委重点国际(地区)合作研究项目，蛋白激酶AURKA核转位调控肿瘤干性的非经典机制及干预研究，2019-2023，241万，项目负责人

5.基金委重点项目，基于Aurora A激酶“一靶双点”的髓系白血病靶向治疗新策略，2017-2021，280万，项目负责人

参考文献

1. Zeng Y, Hu CH, Li YZ, et al. Association between pretreatment emotional distress and immune checkpoint inhibitor response in non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2024 May 13. doi:10.1038/s41591-024-02929-4.

2. Yan M, Liu Q. The nature of cancer[J]. Frontiers of Medicine, 2023, 17(4): 796-803.

3. Cui B, Luo Y, Tian P, et al. Stress-induced epinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancer stem-like cells[J]. The Journal of clinical investigation, 2019, 129(3): 1030-1046.

4. Cui B, Luo H, He B, et al. Gut dysbiosis conveys psychological stress to activate LRP5/β-catenin pathway promoting cancer stemness[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2025, 10(1): 79.

5. Chen Z, Zhou Y, Xue C, et al. Psychological stress-induced ALKBH5 deficiency promotes tumour innervation and pancreatic cancer via extracellular vesicle transfer of RNA[J]. Nature Cell Biology, 2025, 27(6): 1035-1047.

6. Yerkes R M, Dodson J D. The relation of strength of stimulus to rapidity of habit-formation[J]. 1908.

7. Cao L, Liu X, Lin ED, Wang C, Choi EY, Riban V, Lin B, During MJ. Environmental and genetic activation of a brain-adipocyte BDNF/leptin axis causes cancer remission and inhibition. Cell. 2010;142(1):52-64. doi:10.1016/j.cell.2010.05.029.

读书会在做什么

免疫复杂性读书会，从2026年4月13日开始，每周一晚19：30，连续半年，聚焦免疫复杂性主题。

读书会主题划分为三个模块：

【导言】生命科学范式漫谈

由资深生命科学研究者朱景德教授激情畅谈复杂系统范式对于生命科学研究的意义。

【机制解读篇】

由中国学者敖平教授介绍基于普适的达尔文演化力学这个第一性原理发展起来内源性网络理论在理解复杂生命现象中的应用；这部分的整体架构是以EVO-DEV-ECO框架展开的，邀请国内研究免疫机制演化和发育的顶尖团队，分享他们的研究成果。同时对免疫机制的核心问题如免疫代谢、T细胞功能调控网络、神经-免疫的对话由长期关注此问题的资深学者展开探讨。

范式转换需以方法论为基础，由在此领域深耕的青年才俊介绍干湿结合的生物学机制研究方法，免疫稳态与免疫韧性是免疫健康的主旋律，我们也尝试基于复杂科学视角尝试对其进行解读……

【数理建模篇】

数学本质上是一种对认知进行准确描述和具有很强逻辑性的语言，由通用的数学符号体系建立起来的数学语言作为科学基础的工具为人类深化对自然界的认知起了不可或缺的作用，数学在不断演化中发展，同时不断拓展着人类的认知边疆。

不少物理学家都曾感叹数学不可思议的有效性，数学，尤其是对称性思想在构建物理学宏伟大厦的过程中是不可缺少的工具。数学在科学发展史上的巨大作用，使得科学家们又尝试以数学工具介入对生命现象的探索，但又难免惆怅：喟叹其不可思议的无效性。

癌生物学家 Robert Weinberg 提出“数学能否帮助人们理解生物系统复杂行为的合理性”这样一个极具挑战的问题。应用数学家林家翘先生提出“20世纪的应用数学聚焦于物理学问题，21世纪的应用数学数学应致力解决生物学问题”，预示了数学与生命科学交叉融合的重要性。在数理建模篇，将由国内一流的数学生物学团队介绍他们在这一领域的探索，侧重于肿瘤免疫相互作用的数学建模，尝试通过机理与数据驱动相结合的研究手段，采用微分方程组(随机或确定性)并结合随机模拟来描述肿瘤免疫响应的动力学演变过程。

虚拟细胞在当前AI高歌猛进的时代背景下似乎成了时代的宠儿——2026年伊始，最小人造细胞JCVI-syn3A的数字克隆取得新的进展——虚拟细胞精确复现了细胞分裂动力学周期和关键事件。虚拟细胞是理解生命现象的前沿领域，被寄希望应用于药物研发和临床药理学领域。本次读书会邀请到了首届全球虚拟细胞大赛冠军团队百图生科技术副总监郭玉成博士，他将对该次突破性虚拟细胞建模的技术路线进行解读，郭玉成博士目前已经着手在实验室复现此次虚拟细胞的动力学过程。

【工程技术篇】

这一模块将从国药之光康方生物双抗类药物的研发实践开始，讨论免疫调节工具研发的工程实践，药物的临床验证和优化使用情况。最后聚焦到临床痛点，宿主治疗响应的评估与监测，提高药物有效率的联合治疗和系统管理策略。

模块的设计初衷是希望通过系统回顾双特异性抗体的研发逻辑、PD-1抑制剂的临床药理、免疫紊乱的抗炎治疗、情绪应激与免疫应答之间的机制，结合几个具体的典型案例，来讨论：

宿主免疫对治疗响应的监控与控制，

如何优化肿瘤免疫联合治疗方案？

进而在本模块跨学科讨论的基础上回归到第一性原理，探讨新生物视角下临床困境的出路和科学探索方向。

【总结】

由在肿瘤免疫学领域深耕20余年的张晓实教授主持讨论，主题是“提高肿瘤免疫治疗应答率的联合用药策略和系统管理框架”。

时间信息

2026年9月21日（周一）晚19:30-21:30，腾讯会议线上进行，感兴趣的朋友扫码报名加入免疫复杂性读书会后，可进入学员群进行交流。

报名读书会：

「免疫复杂性读书会：范式、理论与工具」

，是一个以免疫现象为核心场景，以复杂科学为方法论，试图整合机制研究、数理建模、研发和临床实践问题来思考21世纪生命科学认知范式转型的跨学科研讨社群。

讲者们来自各自领域的一线前沿，将基于自己长期的工作积淀与思考展开演讲，同时提供精要的参考文献。

本读书会将围绕一个临床问题——如何优化以免疫治疗为中心的控瘤策略？——来展开讨论。

试图以范式思考与理论建模视角，回归到第一性原理的起点，去重构认知框架，激发对话与洞见。

发起人团队认为，将免疫系统视为动态复杂适应性网络，基于认知范式思考肿瘤免疫治疗的瓶颈——或能对当前免疫治疗的困境有所突破，构建出一套有效的联合治疗原则性框架，为临床实践提供指引。

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报名方式

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第二步：填写信息后，付费报名。如需用支付宝支付，请在PC端进入读书会页面报名支付：

第三步：添加运营助理微信，拉入对应主题的读书会社区（微信群）。

PS：

我们鼓励围绕系统肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学及相关具体问题的深入探讨。为保证讨论质量，请避免发表脱离本期读书会主题、缺乏实证基础或过于空泛的哲学思辨类内容。

若讨论内容明显偏离主题，经主持人提醒后仍未调整，为维护整体学习环境，我们将不得不将该成员请出讨论群，并根据其实际参与进度，对未参与部分按比例办理退费。

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