CK18如何成为司美格鲁肽2b期临床研究无创疗效监测新靶点的？

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢相关脂肪性肝病中危害最高的亚型，持续进展可发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。肝活检是 MASH 诊断金标准，但属于有创检查，反复穿刺随访患者接受度差，临床一直期盼便捷的无创疗效监测手段。

近期，来自中国香港、美国、英国等多国专家团队，在消化领域权威期刊《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》发表了一项基于司美格鲁肽 2b 期临床试验（NCT02970942）的回顾性研究，系统评价了17 项无创检测（NITs） 评估 MASH 药物治疗应答的价值，证实无需肝穿刺，抽血、肝脏弹性成像等无创手段，可以较早捕捉药物带来的肝脏改善信号，其中反映肝细胞凋亡/死亡的标志物CK18‑M30/M65展现出十分突出的监测价值。

研究设计

研究基于司美格鲁肽2b期试验，共纳入268例完成72周治疗、且基线和第72周均有肝活检和NIT结果的患者，同时在基线、28 周、52 周、72 周多个时间点采集血液与弹性成像数据。其中司美格鲁肽组202例（0.1、0.2、0.4 mg三个剂量合并分析），安慰剂组66例，均为活检确诊的MASH、纤维化分期F1-F3。横向对比 17 种NITs的表现，重点观察指标动态变化与病理改善的匹配程度。

研究覆盖了三大类共17项NITs：

• 常规血液指标：ALT、AST；

• 肝细胞损伤与脂肪变标志物：CK18-M30、CK18-M65、CAP、SomaSignal系列的脂肪变/气球样变/炎症评分；

• 纤维化相关指标：FIB-4、LSM、ELF、PRO-C3、ADAPT、SS-fibrosis、FAST、NIS-4、MASEF。

研究采用统一的应答定义：NIT变化≥20%视为应答（ELF采用≥0.5 U）。同时，还分析了基线NIT水平与72周组织学转归的关联。

核心研究结果

1. 治疗仅 28 周，全部无创指标显著下降，CK18 下降幅度尤为醒目

司美格鲁肽治疗后，全部 17 项无创检测指标自治疗第 28 周起就出现统计学显著下降，早于 72 周的终点肝活检，提示无创标志物可以捕捉肝脏的早期修复信号。

其中CK18‑M30、CK18‑M65 下降表现突出：这两项直接反映肝细胞损伤凋亡/死亡的标志物，司美格鲁肽组随治疗推进持续走低；而安慰剂组指标下降微弱，两者差距随时间不断拉大。提示司美格鲁肽可以有效抑制 MASH 患者肝细胞凋亡与坏死，这种细胞层面的修复，用药半年左右就能在外周血检测出来。

同时 ALT、AST（传统肝功能酶学）、CAP（脂肪变）、LSM 肝脏硬度、ELF 纤维化评分、FAST、FIB‑4 等全部指标均同步改善。

图1.司美格鲁肽治疗MASH后NITs从基线至第72周的变化

2.CK18-M30/M65 治疗应答/疗效监测要优于其他无创检测

在第72周，几乎所有NITs的改善应答者比例在司美格鲁肽组均显著高于安慰剂组，疾病进展应答者比例则显著更低。以几项代表性指标为例：

ALT：改善应答率74.6% vs 47.0%（p<0.001），进展率5.8% vs 20.0%（p<0.01）；

CK18-M30：改善应答率81.06% vs 52.3%（p<0.001），进展率7.5% vs 30.8%（p<0.001）；

CK18-M65：改善应答率77.3% vs 52.3%（p<0.001），进展率5.5% vs 26.2%（p<0.001）；

LSM：改善率64.0% vs 18.4%（p<0.001），进展率10.2% vs 39.5%（p<0.001）；

ELF：改善率45.7% vs 18.5%（p<0.001），进展率6.8% vs 20.3%（p<0.01）。

更关键的是，司美格鲁肽组肝组织学纤维化改善46.8%，安慰剂组34.9%；纤维化进展9.1% vs 19.0%（p<0.01）——NITs在个体层面给出的应答判断，与病理结果方向一致。

CK18 的应答变化趋势与肝组织学的改善高度吻合，并且应答者比例高于传统转氨酶 ALT/AST，提示相比 ALT，CK18 可以更灵敏反映肝细胞真实损伤修复状态，部分患者转氨酶变化不大，但肝细胞凋亡坏死已经得到控制，CK18 可以捕捉这部分改善。

图2.司美格鲁肽治疗后各NITs及肝组织学纤维化的应答者比例

3. 高纤维化风险人群：无创指标观察到风险类别降级

针对基线已经处于高纤维化风险的患者，观察治疗后能否降到低风险阈值：

(1)基线 LSM≥8 kPa 患者：司美格鲁肽组 55% 患者下降至 8kPa 以下，安慰剂仅 21%（p=0.001）；

(2)基线 LSM≥12 kPa（较重纤维化）：司美格鲁肽组 76% 降至 12kPa 以下，安慰剂仅 36%（p=0.026）；

(3)基线 ELF≥9.8 U 高纤维化风险：司美格鲁肽组 50% 降至 9.8U 以下，安慰剂仅 28%（p=0.047）。

说明药物可以使已经存在较重肝纤维化风险的患者实现风险等级下调，该改变可以通过弹性成像、血清纤维化标志物无创检出。

4. 基线无创检测还可以预判纤维化自然转归

分析安慰剂组数据发现：基线纤维化相关无创指标更低的患者，更易出现自发纤维化好转；SS‑fibrosis 预测自发改善的 AUC 达到 0.76。基线 FIB‑4 数值偏高的患者，发生纤维化进展风险更高。提示无创检测除了用来监测治疗效果，还可以用于基线风险分层，辅助筛选高风险人群进入临床试验或者强化临床随访。

图3.司美格鲁肽治疗后进展风险患者的应答比例分析

总结

这项司美格鲁肽 MASH 2b 期临床试验的事后分析证实：包含CK18‑M30/M65 在内的一整套无创检测，可以较早反映药物治疗带来的肝脏改善，治疗仅 28 周即可观察指标显著下降，无创指标的应答变化方向与肝活检组织学改善保持一致。其中 CK18‑M30/M65 凭借直接反映肝细胞凋亡坏死的生物学特点，应答表现亮眼，是非常有前景的 MASH 疗效监测血液标志物。

该研究为 MASH“少做肝穿，靠抽血 + 弹性成像随访疗效” ，确实能灵敏、早期地捕捉药物治疗带来的肝脏变化，对MASH这样需要长期管理的慢病而言，越早、越无创地看到疗效，患者获益就越大。

研究的临床启示：

CK18 等无创检测给 MASH 随访带来新思路

1、摆脱 “唯肝活检”，实现长期动态随访。MASH 属于慢性肝病，需要长期管理。本研究证明，抽血（CK18-M30/M65、ELF、FIB‑4 等）+ 肝脏弹性成像组合，可早期识别治疗有效信号，CK18 直接反映肝细胞凋亡/坏死，比传统转氨酶更灵敏地体现肝细胞真实损伤修复，部分 ALT 正常的 MASH 患者，CK18 依然可以提示疾病活动度。未来临床有望用这套无创组合减少肝穿刺频次，减轻患者痛苦。

2、CK18‑M30/M65 的独特价值。ALT/AST 升高代表肝细胞破损漏酶，但部分 MASH 患者转氨酶并不高，肝脏内部凋亡坏死仍在持续。CK18‑M30/M65 直接检测死亡肝细胞释放的蛋白片段，直击 MASH 核心发病环节 —— 肝细胞死亡，本临床试验再次印证：药物起效时，这两个标志物下降十分显著，是极具潜力的疗效监测标志物。

3、临床试验的新方向。未来 MASH 新药研究，可考虑把 CK18 等无创检测作为辅助终点，减轻频繁肝活检给受试者带来的负担。

参考文献：

Nitze LM, Ratziu V, Sanyal AJ, Wong VW, Balendran C, Fleckner J, Skalshøi Kjær M, Krarup N, Anstee QM. Exploration of Multiple Non-Invasive Tests for Assessing Response to Treatment in a Semaglutide Phase 2b Trial in Patients with MASH. Aliment Pharmacol Ther. 2026 Feb;63(3):396-404.