北京
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吸烟是全球死亡和心血管疾病的主要危险因素之一，每年造成超过800万人死亡。烟草烟雾中含有超过9500种化学物质，长期暴露会导致氧化应激、内皮功能障碍、血管炎症与动脉粥样硬化。
以往研究发现，吸烟者血浆中有上千种蛋白表达异常，但究竟哪些是直接引发疾病的“真凶”，哪些只是伴随发生的“旁观者”，其因果机制一直未被彻底阐明。
今日，《自然·心血管研究》杂志发表来自牛津大学科研团队的论文，研究者们分析了涵盖数百万人群的大规模蛋白质基因组学数据，首次证实去唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）是连接吸烟与缺血性心脏病（IHD）的关键因果介质蛋白，介导了吸烟引发IHD约6.35%的疾病风险。
本研究参考了多个大型GWAS研究数据和疾病结局队列，研究者首先选定了2922种循环蛋白，对其与三种吸烟行为（吸烟尝试、终生吸烟指数、每日吸烟量）之间的关联进行了孟德尔随机化分析，筛选出93种吸烟相关蛋白。功能富集分析显示，这些蛋白显著富集于脂质运输调节、巨噬细胞激活及细胞因子受体相互作用等通路。
研究者进一步分析了这些蛋白与5种吸烟相关疾病，缺血性心脏病（IHD）、2型糖尿病（T2D）、慢阻肺（COPD）、缺血性脑卒中及肺癌之间的联系，找到15对显著关联。其中，仅有ASGR1与IHD之间的联系获得共定位分析支持，介导了吸烟对IHD的约6.35%的致病效应。
校正BMI后，吸烟导致 ASGR1 升高的效应反而进一步增强，并在独立队列中复现。对英国生物库的约37070名参与者的观察性分析中，ASGR1水平展现出显著的吸烟剂量-反应关系；前瞻性随访中，ASGR1每增加1个标准差，IHD发病风险增加25%。
全现象组关联研究（PheWAS）与中介分析发现，ASGR1介导了吸烟对高脂血症（30.36%）及甘油三酯水平（8.89%）的致病影响，证实其主要通过干扰脂质代谢来推高心血管风险。
ASGR1主要在肝脏高表达。研究发现，ASGR1的核心变异位点rs55714927是肝脏组织中的剪接定量性状基因座（sQTL），吸烟可能通过诱导肝脏基因异构体剪接及表观遗传改变，促进ASGR1蛋白向循环系统释放。ASGR1会通过mTORC1及AMPK信号通路抑制胆固醇外流并促进脂质合成。
此外，rs55714927同时也是另外101种循环蛋白的反式蛋白质定量性状位基因座（trans-pQTL），遗传预测的ASGR1升高会导致这101种蛋白整体下调。
此前有研究发现，ASGR1功能缺失突变可显著降低心血管疾病风险，本研究进一步分析了ASGR1机制上的作用，强调了抑制ASGR1在防治动脉粥样硬化及冠心病中的临床价值。
目前针对ASGR1的单克隆抗体（如AMG-529）及肝脏定向药物（SZN-043）已进入早期临床试验。但由于ASGR1抑制可能影响肝脏酶学水平（ALP/AST），开发靶向药物时需仔细权衡心血管获益与潜在肝脏风险。未来也可探索通过精准调控其下游网络节点（如GAS6），在保障肝脏安全的同时最大化心血管保护效应。
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参考资料：
[1]Tinworth, A.C., Yao, P., Iona, A. et al. Proteome-wide genetic analyses identify ASGR1 as a potential biomarker linking smoking with ischemic heart disease. Nat Cardiovasc Res (2026). https://doi.org/10.1038/s44161-026-00871-x
本文作者丨代丝雨
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