Circulation：暨南大学发现补充谷氨酰胺可延缓心脏衰老

心脏衰老是年龄相关心血管疾病的重要基础，其特征包括心肌细胞肥大、间质纤维化、线粒体功能障碍以及细胞衰老等。近年来，RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰被认为是连接表观转录组与细胞代谢的重要调控机制，但其在心脏衰老中的具体作用仍不明确。

2026年9月22日，来自暨南大学的研究团队在Circulation杂志发表题为“ ALKBH5-Dependent m6A Demethylation Promotes Cardiac Aging Through SLC38A3 Reduction and Glutamine Metabolic Alteration”的文章。

该研究发现，ALKBH5表达水平在衰老心脏和衰老的心肌细胞模型中均显著升高，同时m6A水平降低。当从年轻成年期开始，靶向ALKBH5敲除可减轻心肌细胞中的衰老相关表型，并在生理衰老及百草枯暴露的小鼠模型中减少与衰老相关的心脏重塑和功能障碍，但在已衰老的心脏中敲除ALKBH5，则无法逆转衰老表型。

机制上，ALKBH5依赖的m6A去甲基化降低了SLC38A3的表达，提示其可能通过YTHDC2介导的机制发挥作用，从而导致谷氨酰胺积累减少、线粒体稳态受损以及氧化应激增加。SLC38A3过表达则可减轻体内衰老相关的心脏表现。此外，补充谷氨酰胺可减轻衰老相关及心脏老化相关的表现。

研究人员首先对年轻和老年小鼠心脏进行系统比较，发现随着年龄增长，小鼠出现明显的心脏肥大、心肌细胞横截面积增加、心肌间质纤维化以及心功能下降，同时p16、p21等衰老标志物升高、LMNB1减少，并伴随炎症因子表达增强。进一步检测RNA m6A水平发现，老年心脏总体m6A修饰明显降低，而主要甲基化调控分子METTL3、METTL14和FTO并未发生明显变化，ALKBH5则显著升高，表明心脏衰老过程中m6A下降可能主要与ALKBH5异常激活有关。

为了验证ALKBH5升高是否具有功能意义，研究人员通过AAV9和siRNA等方式降低老年小鼠ALKBH5的表达，发现在老年时期降低ALKBH5的表达没有改善老年小鼠心脏衰老表型，而在年轻时期进行敲低ALKBH5的表达，并在老年期进行检测，发现ALKBH5缺失可减少SA-β-Gal细胞、降低p16/p21表达，并改善心肌细胞肥大和心肌纤维化；同时，小鼠的心脏功能结构和功能均有所恢复。

研究人员进一步进行MeRIP-seq，并将自然衰老心肌细胞与ALKBH5敲低后的衰老心肌细胞进行整合分析。最终从大量发生m6A改变的转录本中筛选出10个候选靶基因，其中只有SLC38A3和TMIE受到ALKBH5调控，而SLC38A3同时呈现明显的年龄相关下降。因此，研究人员进一步聚焦SLC38A3。实验表明，老年心肌细胞中SLC38A3 mRNA和蛋白水平均明显降低，而ALKBH5敲低能够恢复SLC38A3表达，提示ALKBH5与SLC38A3之间存在负向调控关系。

此外，RPISeq预测以及RNA免疫沉淀实验均提示YTHDC2能够结合SLC38A3 mRNA。敲低YTHDC2后，SLC38A3表达下降、mRNA降解速度加快；同时，含有SLC38A3 m6A位点的报告基因活性下降，而突变这些m6A位点后，这种影响被明显削弱。此外，YTHDC2抑制还可促进心脏肥大、纤维化、功能下降和ROS积累。这些数据表明，ALKBH5去除SLC38A3上的m6A修饰后，使YTHDC2介导的mRNA稳定作用减弱，最终导致SLC38A3表达下降。

紧接着，研究人员发现AAV9介导的SLC38A3过表达能够显著降低老年小鼠心脏重量、心肌细胞肥大和纤维化，同时改善EF、FS以及LMNB1、p16、p21等衰老指标，并降低ROS、改善氧化还原状态。相反，在ALKBH5缺失背景下进一步敲低SLC38A3，则重新诱导心脏肥大、纤维化、功能下降、ROS积累和线粒体异常，从而部分抵消ALKBH5缺失带来的保护作用。因此，SLC38A3是ALKBH5调控心脏衰老的重要下游效应分子。

SLC38A3是重要的谷氨酸转运相关蛋白，研究人员进一步从谷氨酸运输和能量代谢角度解析该通路。结果显示，老年心肌细胞中谷氨酰胺和α-KG水平明显下降，而ALKBH5敲低或SLC38A3过表达均可恢复二者水平。进一步利用¹³C₅-glutamine同位素示踪发现，ALKBH5–SLC38A3轴能够影响谷氨酰胺进入TCA循环的代谢通量；ALKBH5升高或SLC38A3降低导致谷氨酰胺摄取减少、TCA循环代谢受损以及线粒体功能下降。相反，谷氨酰胺补充能够减少SA-β-Gal细胞、降低p16/p21，并改善老年小鼠心脏衰老表现。

最后，研究人员利用多柔比星诱导人iPSC来源心肌细胞（iCMs）衰老。结果显示，ALKBH5敲低能够减少SA-β-Gal细胞，同时恢复ATP水平、线粒体膜电位、谷氨酰胺摄取和氧耗率。进一步过表达SLC38A3也能够降低衰老细胞比例、增加ATP、改善线粒体状态和谷氨酰胺积累，并提高基础呼吸、最大呼吸及ATP相关呼吸能力。

总的来说，该研究表明，ALKBH5-SLC38A3轴是与m6A相关的谷氨酰胺通路在衰老相关心脏表型中的重要调控因子。这些发现支持了ALKBH5在心脏衰老相关重塑和功能障碍中的作用，并提示该通路可能成为进一步机制研究和转化应用的潜在靶点。

参考文献：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.079193