上海
近日，挪威地方医疗卫生机构Helse Førde 的研究人员在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Frailty of older patients is not reflected in the melanoma tumor microenvironment and treatment response to immune checkpoint blockade therapy”，本研究全面表征了治疗前黑色素瘤样本中肿瘤微环境的免疫细胞组成，涵盖了不同年龄组和衰弱状态。通过将肿瘤微环境特征与临床变量及免疫检查点阻断疗效相关联，研究人员旨在确定衰弱相关的全身免疫功能障碍是否在肿瘤微环境中有所体现，并深入了解可能维持衰弱老年患者免疫治疗疗效的潜在机制。
免疫衰老与临床获益的矛盾：老年肿瘤患者ICB疗效的特殊现象解析
01
衰老的免疫系统在癌症免疫治疗中呈现出一种矛盾现象。老年人对疫苗的免疫反应减弱，并表现出免疫衰老的特征，包括T细胞耗竭和免疫受体多样性降低。而虚弱（frailty）是一种与衰老相关的综合征，表现为生理储备下降、对外界应激因素更易受损，这会进一步降低疫苗的有效性并导致不良健康结局。鉴于这些全身性的免疫缺陷，人们可能会预期免疫检查点阻断（ICB）疗法的效果会减弱。然而矛盾的是，临床证据表明，包括虚弱患者在内的老年患者接受ICB治疗的效果，与年轻患者相当。
按年龄和衰弱状态划分的TME组成
02
为了回答主要研究问题，研究人员比较了非衰弱患者与衰弱患者之间肿瘤微环境（TME）免疫细胞的密度和表型分布。分析显示，样本并未根据衰弱状态表现出明显的区分。定量统计比较证实了这些发现：在经过检验后，3种血管细胞、5种基质细胞、1种上皮细胞、1种黑色素细胞、33种详细免疫细胞表型或22种中间免疫细胞类别，均未在非衰弱组和衰弱组之间显示出统计学上的显著差异。为了确定衰弱是否与肿瘤微环境（TME）组成相关且独立于实际年龄，研究人员比较了老年队列中衰弱患者与非衰弱患者之间的免疫细胞密度。与非衰弱老年患者相比，衰弱老年患者的CD4 CD45RO记忆T细胞密度显著更高。在多重比较校正后，衰弱组之间没有其他免疫细胞群体的差异具有显著性。研究人员还对CD4 CD45RO记忆T细胞密度与两种B细胞及十四种髓系细胞群体进行了相关性分析。结果显示，CD4 CD45RO密度与B细胞密度（ρ=0.66，BH校正后p=0.006）及CD11c树突状细胞（ρ=0.65，BH校正后p=0.006）呈正相关，而其他细胞群体则未显示出明确的相关性。与无反应者相比，从ICB治疗中获临床益处的患者表现出更强的整体免疫细胞浸润。接下来，研究人员研究了CD8、CD4和调节性T细胞（Treg）亚群中免疫调节标志物的表达。
结论
03
这项研究表明，衰弱状态不会影响黑色素瘤患者治疗前的肿瘤微环境免疫组成。尽管衰弱会引起全身免疫的变化，但在衰弱和非衰弱患者之间观察到的免疫浸润模式相似，且整体生存结果也基本一致。潜在的年龄相关差异仅体现在老年患者CD14 CD163 CD204髓系细胞密度增加上。无论年龄或衰弱状态如何，ICB的临床获益均与更广泛的整体免疫浸润和较低的粒细胞密度相关。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/9/e015212-11
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