打破“百年悖论”！全新“无水”配方滴眼液，快速起效刺激小，0.1%无水环孢素滴眼液开启干眼症抗炎新时代

*仅供医学专业人士阅读参考

在绝大多数人的认知里，“眼药水”顾名思义就是“水”。百年来的眼用制剂研发，也似乎始终围绕着“水”这一介质展开。然而，在干眼症（DED）的抗炎治疗领域，正是这个看似天经地义的“水”，长期将药物研发困在了一个尴尬的物理悖论中。

干眼症的核心病理是眼表慢性炎症。作为全球批准的经典抗炎药物，环孢素（Cyclosporine A）具有高度的亲脂疏水性——它在37℃水中的溶解度仅有微不足道的7.3 μg/mL[1]，极难溶于水。为了把环孢素“强行”溶解在水里制成眼药水，传统制剂不得不借助于蓖麻油、表面活性剂（如聚山梨酯 80）及防腐剂，将其打碎成水包油（O/W）乳剂。

然而，这种为了“水”而妥协的乳剂配方，带来了不小的代价。环孢素乳剂使用时往往会带来强烈的灼烧和刺痛感及短暂的视物模糊，导致许多患者因无法耐受而停药。

眼药水，就必须得有“水”吗？

近期国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了恒瑞医药的恒宜®（研发代号SHR8028，环孢素滴眼液（Ⅳ））上市，用于治疗干眼症所致的泪液生成减少的患者，以改善干眼症的体征[2]。作为我国首个获批上市的0.1%无水环孢素滴眼液，环孢素滴眼液（Ⅳ）的诞生彻底颠覆了传统的眼药水配方思维。

“无水制剂”究竟意味着什么？它又是如何克服乳剂的缺陷，为环孢素这一经典老药带来革命性变化的？

全新“无水”制剂

环孢素滴眼液（Ⅳ）最大的创新，就是采用半氟化烷烃（SFA）中的全氟丁基戊烷（F4H5）作为溶剂，将环孢素充分溶解，制成了澄清无色的非水性眼用溶液。

SFA是一类由碳氟段（RF）和碳氢段（RH）共价连接组成的分子，在研究人造血液的历史中，科学家因其优异的气体溶解能力和高度的化学、生理惰性而对其进行了深入开发。2014年，一项关键的论文发表在European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics上[3]，研究者们首次在离体动物模型中系统性验证F4H5和全氟己基辛烷（F6H8）作为眼部药物载体的潜力，确认其不仅未观察到对角膜上皮屏障及角膜细胞代谢的毒性，还能使角膜内的药物累积量实现跨越式的提升。

在传统的水包油乳剂（如Restasis® 0.05%环孢素眼用乳剂和在其基础上改良的兹润® 环孢素滴眼液（Ⅱ））、以及纳米胶束制剂（如Cequa® 0.09%环孢素纳米胶束滴眼液）中，大部分环孢素都被包裹在油滴/胶束中心，需经油-水界面缓慢分配后方可被角膜吸收，药物释放缓慢、整体起效延迟。另一方面，从角膜上皮、基质到内皮的亲脂-亲水-亲脂“三明治”结构，也让水基药物很难突破上皮屏障，深入底层组织。

而在F4H5中，环孢素可以完全溶解，无需经历油-水界面释放，并能够有效穿透角膜上皮深入基质层。研究指出[4]，F4H5在37℃下的饱和蒸汽压显著低于水，这使得它蒸发较水更慢，药液能持久稳定地与眼表接触。随着溶剂在眼表安全、温和地蒸发，高浓度的环孢素在角膜局部达到过饱和状态并析出，从而在角膜上皮组织内部形成高效的“药物储库（drug reservoir）”，大大缩短起效时间。

这在药理学上提高了环孢素的“有效暴露”。

研究数据显示，在离体角膜模型中，同样的0.05%环孢素浓度下，SFA制剂在4小时内的角膜渗透药物累积量（AUC）是Restasis®的8倍；当浓度提升至0.1%时，SFA制剂的4小时角膜渗透暴露量达到同浓度的Ikervis®（‌环孢素滴眼液（Ⅲ）‌）的4.9倍。研究结果显示，SFA制剂在眼表的停留时间，比水基乳剂显著延长了2-11倍。

不同制剂在角膜组织中的环孢素渗透量对比

纵然环孢素滴眼液（Ⅳ）具有极强的角膜穿透力，但药代动力学分析显示[5]，放射性标记的F4H5局限在眼前段，在系统血液循环和眼球后段组织中的浓度几乎检测不到。多项临床试验也高度一致地表明，局部给药后血液中环孢素的全身吸收量始终低于定量下限（0.1 ng/mL）[6]，有效规避了系统性免疫抑制所带来的毒性风险。

除此之外，F4H5还有诸多优点。

F4H5的表面张力极低，仅有17.4 mN/m[7]（对比水为72 mN/m），这赋予了它极佳的眼表铺展能力。动物研究证实，F4H5在角膜表面的接触角几乎为零，能快速平铺覆盖于整个眼表，并在眨眼时起到物理润滑作用，显著降低眼表摩擦[7]；同时，低表面张力使环孢素滴眼液（Ⅳ）的单个液滴体积仅为约10 μL，而传统水基滴眼液的滴量通常为30至50 μL[5]，这避免了大液滴刺激触发反射性眨眼和泪液分泌，能有效延长药物的眼表停留时间。

传统的眼用制剂为了抑菌通常必须添加防腐剂，而防腐剂对干眼症患者本就受损的眼表上皮极具破坏性，而SFA配方完全不含水[6]，不支持微生物生长，避免了防腐剂的添加；此外其形成的高澄清液体折射率接近水，也减少了入眼后对患者即时视力的干扰。

屡经验证的临床表现

F4H5的理论优势，在后续多项高质量、多中心、随机双盲临床研究中，成功转化为了令人瞩目的临床疗效。

自2016年以来，环孢素滴眼液（Ⅳ）陆续启动了CYS-002、ESSENCE 1/2等多项II/III期临床研究。CYS-002研究结果于2019年发表在Ophthalmology上[8]，这项II期随机、赋形剂及活性药物对照试验（n=207）显示，环孢素滴眼液（Ⅳ）组在降低全角膜荧光素染色（tCFS）和结膜染色评分方面显著优于赋形剂组。

更令人惊喜的是，在与Restasis®的头对头对比中，环孢素滴眼液（Ⅳ）展现出极快的起效速度，给药第14天即观察到显著的眼表体征改善，2周tCFS改善幅度达到Restasis®的1.5倍，与其治疗16周的数据相当，4周改善幅度更是达到Restasis®的2.2倍。

关键的ESSENCE-2 III期临床研究结果于2023年发表在眼科顶刊JAMA Ophthalmology[9]，834名中重度DED患者被1:1随机分配至环孢素滴眼液（Ⅳ）组或赋形剂组，研究同样观察到环孢素滴眼液（Ⅳ）组tCFS评分的显著改善和早期起效优势。

在应答率分析中，环孢素滴眼液（Ⅳ）组有高达71.6%的患者判定为治疗应答者，显著高于赋形剂组的59.7%。相较非应答者，这些应答者在随后的眼干症状、视物模糊、以及看屏幕、夜间驾驶等主观生活场景的痛苦程度评估上均获得了极其显著的同步改善。

tCFS应答者比例及应答患者主观症状改善情况对比

基于以上优秀的临床数据，美国FDA于2023年5月正式批准其用于治疗干眼症的体征和症状。

关键中国数据和长期表现

那么环孢素滴眼液（Ⅳ）的疗效，能在中国人群中复现吗？

由北京大学第三医院领衔、全国12家中心共同参与的关键性中国III期桥接研究（SHR8028-301）给出了答案。该研究数据于2024年发表在JAMA Ophthalmology[10]上，共有206名中重度干眼症患者入组，研究设计与ESSENCE-2类似，而取得的体征改善数据较ESSENCE-2更为出彩。

在给药治疗第29天，环孢素滴眼液（Ⅳ）组的tCFS评分较基线平均减少了4.8，赋形剂组减少为3.0，两组之间展现出极显著的治疗差异，组间净差值（-1.8）远高于ESSENCE-2研究的-0.4；在其他终点上环孢素滴眼液（Ⅳ）也表现出显著优势，包括修复角膜中央染色、改善总结膜染色评分以及快速降低患者的主观视物模糊评分。同样的，在给药后第15天就已观察到环孢素滴眼液（Ⅳ）组tCFS改善的优势。

29天内tCFS评分与眼干评分（VAS）较基线变化趋势图

这成为了环孢素滴眼液（Ⅳ）在中国获批的强有力证据。

长达一年的长期疗效与安全性研究ESSENCE-2 OLE结果也非常值得关注。2024年发表在Cornea上的52周数据显示[11]，随着用药时间的推移，患者基础泪液自主分泌量随点药时间累进增加，泪液分泌试验评估的平均试纸湿润长度从基线的4.7 mm稳步恢复至约10 mm的健康水平。

患者52周内眼表体征（A/B）、泪液分泌量（C）、眼干评分（D）、视物模糊（E）、阅读困难评分（F）变化

52周随访未发现新的安全性信号，视力、裂隙灯、眼压及散瞳眼底检查等安全性指标未见具有临床意义的异常变化。最常见的眼部不良反应为轻度滴眼处疼痛，发生率为6.5%，且多为一过性，随着点药次数增加而逐渐耐受。

这对患者维持长期用药非常重要。根据真实世界数据[12]，市售的常规免疫抑制类滴眼液由于点药时眼表刺激性、烧灼感过于猛烈，在12个月随访节点，患者的持续点药依从率未尽如人意，其中利非司特（lifitegrast）停药率达64.4%，Restasis®停药率更是高达70.8%。而ESSENCE-2 OLE中，患者依从性高达92.5%，最终有86.6%（175/202）的患者完整完成了长达一年的所有随访研究。

小结

环孢素滴眼液（Ⅳ）的正式获批，在我国干眼症抗炎治疗的发展史上具有里程碑式的意义。其“无水配方”在成功实现0.1%高浓度环孢素分子溶解状态形成澄清、非水性眼用溶液的同时，提供了温和的使用体验和强效的药物表现。

从海外多项临床研究到中国关键性III期SHR8028-301研究，极其坚实和相互确证的循证医学证据链条清晰地向我们证明了环孢素滴眼液（Ⅳ）在快速起效、长期持续、症状改善和使用体验上的独特优势。环孢素滴眼液（Ⅳ）的上市，将引领干眼症抗炎治疗进入全新纪元，为患者提供更好的选择。

参考资料：

[1] Agarwal, Priyanka, et al. "Semifluorinated Alkane Based Systems for Enhanced Corneal Penetration of Poorly Soluble Drugs." International Journal of Pharmaceutics, vol. 538, no. 1-2, 2018, pp. 119-129.

[2]https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202606251823855472_1.pdf

[3] Dutescu, R. M., et al. "Semifluorinated Alkanes as a Liquid Drug Carrier System for Topical Ocular Drug Delivery." European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol. 88, no. 1, 2014, pp. 123-128.

[4] Agarwal, Priyanka, et al. "Semifluorinated Alkane Based Systems for Enhanced Corneal Penetration of Poorly Soluble Drugs." International Journal of Pharmaceutics, vol. 538, no. 1-2, 2018, pp. 119-129.

[5] Krösser, Sonja, Johannes Korward, and Joseph Tauber. "Pharmacokinetics and Distribution of Perfluorobutylpentane, a Novel Eye Drop Vehicle, in Rabbits after Topical Administration." TFOS Conference, 2025, Poster 54.

[6] VEVYE (cyclosporine ophthalmic solution) 0.1% [Prescribing Information]. Harrow Eye, LLC; 2023.

[7] Agarwal, Priyanka, et al. "Preclinical Studies Evaluating the Effect of Semifluorinated Alkanes on Ocular Surface and Tear Fluid Dynamics." The Ocular Surface, vol. 17, no. 2, 2019, pp. 241-249.

[8] Wirta, David L., et al. "A Clinical Phase II Study to Assess Efficacy, Safety, and Tolerability of Water-Free Cyclosporine Formulation for Treatment of Dry Eye Disease." Ophthalmology, vol. 126, no. 6, 2019, pp. 792-800.

[9] Akpek, Esen K., et al. "Efficacy and Safety of a Water-Free Topical Cyclosporine, 0.1%, Solution for the Treatment of Moderate to Severe Dry Eye Disease: The ESSENCE-2 Randomized Clinical Trial." JAMA Ophthalmology, vol. 141, no. 5, 2023, pp. 459-466.

[10] Peng, Rongmei, et al. "Water-Free Cyclosporine Ophthalmic Solution vs Vehicle for Dry Eye Disease: A Randomized Clinical Trial." JAMA Ophthalmology, vol. 142, no. 5, 2024, pp. 433-440.

[11] Wirta, David L., et al. "Long-Term Safety and Efficacy of a Water-Free Cyclosporine 0.1% Ophthalmic Solution for Treatment of Dry Eye Disease: ESSENCE-2 OLE." Cornea, vol. 44, no. 6, 2025, pp. 692-700.

[12] White, DE, et al. "Real-World Treatment Patterns of Cyclosporine Ophthalmic Emulsion and Lifitegrast Ophthalmic Solution Among Patients with Dry Eye." Clinical Ophthalmology, vol. 13, 2019, pp. 2285-2292.