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导读
近日，兰州大学天然产物化学全国重点实验室雷新响教授课题组发展了一种酪氨酸酶催化的Tyr–Aniline偶联策略，实现多肽编辑、环化及噬菌体展示配体筛选，相关工作发表于Journal of the American Chemical Society。
近年来，环肽凭借良好的靶标结合能力、较高的代谢稳定性以及在识别蛋白–蛋白相互作用等“难成药”靶点方面的独特优势，逐渐成为多肽药物和化学生物学研究的重要分子类型。与此同时，噬菌体展示和mRNA展示等基因编码技术显著提升了活性多肽的发现效率。然而，传统基因编码多肽文库主要受限于天然氨基酸组成，其可探索的化学空间和结构多样性仍然有限。因此，如何在保持基因型–表型关联的同时，通过温和、选择性的化学反应进一步拓展多肽文库的结构和功能空间，是当前环肽发现领域的重要研究方向。多肽后期修饰为解决这一问题提供了重要途径。通过对Cys、Lys、Ser/Thr、Asn/Gln、Trp和Tyr等天然氨基酸残基进行选择性化学转化，可在无需重新设计整个多肽骨架的情况下快速引入新的功能基团和结构约束。其中，酪氨酸（Tyr）因其相对较低的天然丰度、独特的酚羟基化学反应性以及在分子识别界面中的重要作用，成为极具潜力的多肽后期修饰位点。
雷新响教授课题组近年来围绕噬菌体展示肽库的骨架化学编程与活性环肽发现开展了系列研究，先后将多种化学环化、光化学环化及酶催化环化策略引入噬菌体展示体系，并用于疾病相关蛋白靶标的环肽配体筛选与发现（New J. Chem.2022, 46, 10299；Chem. Sci.2024, 15, 11847；J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 35090；Angew. Chem. Int. Ed.2026, 65, e18628；Sci. Adv.2026, 12, eaeb7086；Angew. Chem. Int. Ed.2026, 65, e3703404; Org. Lett.,2026, 28, 11398.）。这些工作逐步拓展了噬菌体展示环肽文库的成环化学、骨架拓扑及可筛选化学空间，并为进一步利用天然氨基酸位点实现噬菌体展示肽库的后表达化学多样化奠定了基础。
图1. 论文图文示意图
近期，雷新响教授课题组发展了一种酪氨酸酶催化的Tyr–Aniline偶联策略。该方法以天然酪氨酸为反应位点，在温和水相条件下可快速引入多种芳香胺模块，实现多肽后期编辑、肽–肽偶联和宏环化。进一步地，作者将该反应应用于噬菌体展示平台，在噬菌体表面原位构建双酪氨酸环肽文库，并通过酶切结合高分辨质谱直接验证环化产物。利用该平台，作者分别针对Keap1和EphA4开展筛选，获得了具有较高结合亲和力的环肽配体，其中Keap1环肽CM1的结合亲和力达到211 ± 60 nM，且血浆稳定性较线性前体显著提高。该研究将天然氨基酸选择性化学进一步拓展至环肽文库构建和基因编码配体筛选，为拓展噬菌体展示肽库的化学空间及活性环肽发现提供了新的技术路径。
图2. 酪氨酸选择性修饰策略及酪氨酸酶催化Tyr–Aniline偶联在多肽编辑、偶联、大环化与噬菌体展示筛选中的应用。
相关工作发表于Journal of the American Chemical Society。兰州大学天然产物化学全国重点实验室2023级博士研究生明巍为本文第一作者，雷新响教授为本文通讯作者。上述研究工作得到了甘肃省科技重大专项的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c16766.
来源：兰州大学
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