联合阻断！中山大学附属第七医院发文：肝癌免疫治疗潜在靶点

近日，中山大学附属第七医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“NKG2A-HLA-E axis contributes to an immunosuppressive checkpoint network in hepatocellular carcinoma”，本研究发现，在缺乏CD8+ T细胞浸润的情况下，肝细胞癌（HCC）组织中HLA-E表达升高与未接受免疫治疗患者的总体生存率较差相关。相反，在存在CD8+ T细胞的情况下，高水平的HLA-E表达与以产生IFN-γ的T细胞为特征的炎症性肿瘤微环境相关，并伴随主要组织相容性复合体I类分子（MHC I）的增加，这与患者对免疫治疗的响应改善有关。从机制上看，NKG2A-HLA-E轴介导的抑制作用在抑制抗肿瘤免疫方面比NKG2C-HLA-E轴的刺激作用更为显著。此外，NKG2A-HLA-E轴与PD-1-PD-L1轴协同作用，促进CD8+ T细胞功能障碍。联合阻断NKG2A和PD-1可增强肿瘤浸润性CD8+ T细胞和NK细胞的细胞毒性，从而在体外和体内均实现显著的肿瘤清除效果，优于单一药物治疗。

肿瘤异质性背景下HCC系统治疗从靶向到免疫的演进历程与未解决的关键问题

01

肝细胞癌（HCC）是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其特点是起病隐匿、进展迅速。该病常在晚期才被确诊，此时已无法进行手术干预，导致预后较差。尽管多种多靶点激酶抑制剂的临床疗效有限，但靶向治疗在延长生存期方面的效果仍受限于肿瘤异质性。近年来，对肿瘤免疫微环境认识的不断深入，使免疫治疗备受关注，为晚期HCC的治疗开辟了新途径，尤其是通过免疫检查点抑制剂（ICIs）。虽然阿替利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗等ICIs已挑战了TKIs的主导地位，但含ICIs方案的客观缓解率仍维持在约30%。因此，进一步提升治疗效果仍有空间。

NKG2A阻断可增强PD-1阻断，从而消除肝肿瘤并促进体内CD8+T细胞的应答

02

小鼠模型中TILs的分析显示，肿瘤移植后第12天，联合阻断NKG2A（20D5）和PD-1相比单独阻断NKG2A（20D5），显著促进了CD4+ T细胞的增殖。此外，联合治疗组中CD8+和CD4+ T细胞的穿孔素表达水平明显高于NKG2A（20D5）单药治疗组。在CD8+ T细胞动态方面，联合阻断在第12天提高了CD8+ T细胞的比例，而单独NKG2A（20D5）阻断则在第15天增强了CD8+ T细胞的比例，两者均与同型对照组相比有显著差异。进一步的血液淋巴细胞分析表明，第15天时，双联阻断显著增加了CD8+ T细胞的比例，并促进了CD8+ T细胞的增殖及穿孔素表达，相较于单独NKG2A（20D5）阻断效果更优。此外，与同型对照组相比，双联阻断在第15天也增强了CD4+ T细胞的增殖。遗憾的是，NK细胞的数量过低，无法进行相关分析。这些实验共同表明，联合阻断NKG2A（20D5）和PD-1可有效增强CD8+T细胞在体内肝细胞癌肿瘤及循环微环境中的细胞毒性能力及其浸润水平。

NKG2A阻断可增强PD-1阻断，从而消除肝肿瘤并促进体内CD8+ T细胞的免疫应答

结论

03

总之，肿瘤浸润性自然杀伤细胞和CD8+ T细胞上的HLA-E与NKG2A在调控抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。本研究发现，在抑制CD8+ T细胞和NK细胞功能方面，NKG2A介导的抑制作用比NKG2C介导的激活作用具有更大的影响。NKG2A-HLA-E通路和PD-1-PD-L1通路对CD8+ T细胞细胞毒性的抑制作用，支持了联合阻断NKG2A和PD-1以恢复抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长的治疗潜力。这些发现加深了研究人员对肝细胞癌中免疫抑制机制的理解，并提示这些通路可作为免疫治疗的潜在靶点。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/9/e015639

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