FSHW | 茶多酚EGCG通过抑制NF-κB、MAPK和AKT信号通路来抑制破骨细胞生成，从而预防卵巢切除小鼠的骨质流失

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Introduction

破骨细胞过度活化导致的骨质疏松已成为全球性健康问题。源自药用植物或功能性食品的候选化合物因其高安全性和有效性，在骨质疏松治疗中展现出良好前景。云南农业大学普洱茶学教育部重点实验室刘提提副教授、盛军教授、徐欢欢副教授等人以表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）——绿茶中最丰富的生物活性多酚成分为研究对象，通过卵巢切除（OVX）小鼠模型评估其抗骨质疏松作用。结果表明：EGCG能显著抑制OVX小鼠体重增加，且对血糖、肝肾功能等无不良影响；通过减少破骨细胞数量、增加股骨小梁骨面积，显著改善骨流失；同时降低Ⅰ型胶原C端肽（CTX-Ⅰ）和抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）活性，提升骨钙素（BGP）和Ⅰ型前胶原N端前肽（PⅠNP）水平。机制研究表明，EGCG通过下调NFATc1、c-Fos、TRAP等破骨细胞分化标志物表达，抑制NF-κB、MAPK（JNK/ERK/p38）和AKT信号通路磷酸化，从而阻断破骨细胞生成。该研究证实EGCG可通过多通路协同作用预防和治疗骨质疏松等破骨细胞相关疾病。

Results and discussion

EGCG对OVX小鼠体重及血糖的影响

EGCG化学结构及HPLC色谱见图1。图2A展示实验流程。初期各组小鼠体重均增加（图2B），但OVX组体重显著高于假手术组（P<0.05），而RLX和高剂量EGCG干预可显著抑制该增重（P<0.05）。各组血糖水平无显著差异（图2C）。

图1 EGCG的化学结构及高效液相色谱分析图

图2 EGCG对OVX小鼠体重及血糖的影响

EGCG对OVX小鼠器官组织形态、重量及指数的影响

各组肝肾脏H&E染色结果如图3A所示，组织形态学未见异常。肝肾脏重量（图3B、C）及指数（图3D、E）均无显著差异，表明EGCG (25/50 mg/(kg·day))干预对小鼠肝肾无毒性作用。

图3 EGCG对OVX小鼠器官组织形态、重量及指数的影响

EGCG对OVX小鼠骨微结构及血清生化指标的影响

为验证EGCG通过抑制破骨细胞生成改善OVX小鼠骨流失，采用TRAP和H&E染色分别检测股骨破骨细胞活性及小梁骨微结构（图4A）。结果显示：RLX和EGCG治疗组破骨细胞数量显著减少（图4B），小梁骨面积增加（图4C）（P<0.001）；血清骨吸收标志物CTX-Ⅰ和TRACP-5b活性降低（图4D、E），骨形成标志物BGP和PⅠNP活性升高（图4F、G）（P<0.05~0.001），证实EGCG具有双向调节骨代谢作用。

图4 EGCG对OVX小鼠骨微结构及血清生化指标的影响

EGCG对OVX小鼠破骨细胞生成相关标志基因及蛋白表达的影响

图5显示EGCG对OVX小鼠股骨破骨细胞生成相关标志基因及蛋白表达的影响。qRT-PCR结果显示，与假手术组相比，OVX组NFATc1、c-Fos、TRAP、c-Src和组织蛋白酶K的mRNA表达显著上调（P<0.001），而RLX和EGCG处理可显著抑制这些基因的表达（图5A-E）。Western blot分析进一步证实，RLX和EGCG能显著下调OVX小鼠NFATc1、c-Fos等破骨细胞相关标志蛋白的表达（P<0.05~0.001；图5F-K）。

图5 EGCG对OVX小鼠破骨细胞生成相关标志基因及蛋白表达的影响

EGCG对OVX小鼠NF-κB、MAPK和AKT信号通路的影响

股骨组织免疫组化显示，OVX组p-p65表达较假手术组显著上调（P<0.001），而RLX和EGCG处理可显著抑制其表达（图6A-B）。Western blot结果表明，OVX组p65、JNK、ERK1/2、p38和AKT磷酸化水平显著升高（P<0.001），经RLX和EGCG干预后，这些破骨细胞生成相关信号分子的磷酸化均被显著抑制（P<0.001；图6C-H）。

图6 EGCG对OVX小鼠NF-κB、MAPK和AKT信号通路的影响

Conclusion

茶多酚EGCG通过抑制NF-κB、MAPK和AKT信号通路，有效阻遏破骨细胞生成，从而改善卵巢切除小鼠的骨流失。该发现提示，日常饮用富含EGCG的绿茶有助于预防和治疗骨质疏松等破骨细胞相关疾病。

第一作者简介

刘提提，女，博士，副教授，云南农业大学普洱茶学教育部重点实验室青年骨干成员，主要从事食药资源天然化合物的生物学效应及分子机制研究，尤其对以TNF家族RANKL、TNF-α等为靶点研究天然化合物的抗骨质疏松及抗类风湿性关节炎的作用和机制的理解较为深刻，主持云南省科技计划项目2项，以第一/通信作者（含共同）身份发表SCI收录论文10 篇（其中Top期刊论文8 篇），IF>5分SCI收录论文9 篇。

通信作者简介

盛军，二级教授，日本大阪大学博士，原卫生部长春生物制品研究所所长、原云南农业大学校长、云南省高原特色农业产业研究院院长；现任中国微生物学会常务理事，云南省微生物学会理事长，教育部高等学校教学指导委员会委员。长期从事食药资源组学研究、功能机理解析和成果转化，在植物基食品组学、功能活性成分解析以及精准营养产品上取得系列成果。破译特色植物资源基因组，构建了国际上首个食药同源资源跨组学数据；创建跨界物种植物多酚生物合成大数据，揭示植物基食物多酚调节代谢免疫机制。建立了植物基功能组分定向发酵富集技术，创新集成工艺装备，建成普洱茶、辣木、核桃等深加工技术体系，研制系列新产品，并实现产业化推广应用，产生了显著的经济效益和社会效益。获授权专利73 件，发表论文309 篇（SCI论文160 篇），以第一或通信作者在Science、NatureCommunications、MolecularPlant等杂志上发表论文138 篇，出版学术著作4 部。获吉林省科技进步一等奖、云南省科技进步一等奖、云南省科技进步特等奖、云南省科学技术杰出贡献奖、世界茶业大会普洱茶特别贡献奖；入选云南省科技领军人才、首批国家跨世纪百千万人才工程国家级人选、全国优秀科技工作者。

徐欢欢 ，男，博士，副教授，硕士研究生导师，云南农业大学普洱茶学教育部重点实验室副主任，云南省“兴滇英才支持计划”青年人才，华东师范大学访问学者，研究方向为食药同源天然产物生物活性及分子机制，研究疾病集中于类风湿性关节炎、骨质疏松、皮肤光老化、衰老、肿瘤等，作为负责人构建了天然化合物实体库（大于3 600 个），能熟练运用分子互作技术（SPR/BLI/ITC）进行相关药物筛选及开发，主持国家自然科学基金青年科学基金项目1 项、省部级项目5 项，现以第一/通信作者（含共同）身份发表SCI收录论文26 篇，授权实用新型专利4 件，申报发明专利4 件。

EGCG prevents bone loss in ovariectomized mice by suppressing osteoclastogenesis via the inhibition of NF-κB, MAPK, and AKT signaling pathways

Titi Liua,b,1, Jin Lia,1, Zhao Lic,1, Qiangqiang Zhua, Ting Xianga, Fei Chena, Chunxia Gana, Li Jianga, Yuankan Jiaa, Xueqin Huanga, Meiyan Duana, Quan Qina, Zhe Jianga, Zhongqi Fangd, Xuanjun Wanga, Wei Donge,*, Jun Shenga,*, Huanhuan Xua,b,*

a Key Laboratory of Pu’er Tea Science, Ministry of Education, Yunnan Agricultural University, Kunming 650201, China

b College of Science, Yunnan Agricultural University, Kunming 650201, China

c Animal Research and Resource Center, Yunnan University, Kunming 650500, China

d Boao Yiling Life Care Center, Qionghai 571400, China

e Department of Obstetrics and Gynecology, The First People’s Hospital of Yunnan Province, The Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology, Kunming 650032, China

1These authors contributed equally to this work and share first authorship.

*Corresponding authors.

Abstract

Excessive osteoclastogenesis-mediated osteoporosis has been recognized as a global health concern. Candidate compounds derived from medicinal plants or functional foods are promising to treat osteoporosis due to their high safety and efficiency. (−)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) is the most abundant and biologically active polyphenol in green tea. It can inhibit osteoclastogenesis in vitro by blocking receptor activator of nuclear factor (NF) -κB (RANK) signaling pathways. This study used the ovariectomized (OVX) mouse model to estimate the therapeutic effect of EGCG on osteoporosis and verified the molecular mechanism in vivo. The results revealed that EGCG significantly inhibited the OVX-induced body weight gain. Moreover, no adverse effects were observed on blood glucose, histomorphological features, weights, as well as indices of liver and kidney in OVX mice. EGCG could significantly ameliorate bone loss in OVX mice by inhibiting osteoclastogenesis. This effect was evidenced by the reduced number of osteoclasts and the increased trabecular bone area in the femurs. Moreover, EGCG inhibited the activities of c-telopeptide of type I collagen (CTX-I) and tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRACP-5b) and strengthened bone gla protein (BGP) and procollagen I N-terminal peptide (PINP) activities in OVX mice. Mechanistically, EGCG significantly downregulated the expression of osteoclastogenesis-related marker genes and proteins, including nuclear factor of activated T cells, cytoplasmic 1 (NFATc1), c-Fos, tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP), c-Src, and cathepsin K. In addition, the phosphorylation levels of p65, c-Jun N-terminal kinase (JNK), extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2), p38, and protein kinase B (AKT) were significantly suppressed in OVX mice. It was found that EGCG could alleviate OVX-induced bone loss in mice by suppressing osteoclastogenesis by blocking the NF-κB, mitogen-activated protein kinase (MAPK), and AKT signaling pathways. EGCG has the potential to prevent and treat osteoclast-related diseases such as osteoporosis.

Reference:

LIU T T, LI J, LI Z, et al. EGCG prevents bone loss in ovariectomized mice by suppressing osteoclastogenesis via the inhibition of NF-κB, MAPK, and AKT signaling pathways[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(8): 9250511. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250511.

本文编译内容由作者提供

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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