用药、真假进展、副作用……李峻岭教授详解肺癌免疫治疗决策丨直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

快速阅读指引：

·PD-1/PD-L1、CTLA-4、双特异性抗体有何区别？

·PD-L1不同表达区间如何影响治疗

·TMB和MSI的预测价值有多大？

·EGFR突变、ALK融合患者为何不首选免疫？

·肺鳞癌、肺腺癌、小细胞肺癌的免疫逻辑有何不同？

·免疫+抗血管为何能协同增效？

·双免疫（O+Y）与免疫+化疗、免疫+抗血管有何本质不同？

·新辅助用了免疫+化疗，术后辅助必须用原药吗？

·病理缓解状态对术后辅助决策有多大指导价值？

·免疫治疗多久起效？什么时间点评估疗效最科学？

·如何区分真进展和假性进展？

·免疫相关不良反应与化疗、靶向有何不同？

·免疫性肝损伤的早期信号是什么？

·免疫性肺炎如何与普通肺炎、靶向药相关间质性肺炎鉴别？

·“有副作用说明药有效”科学吗？

·肺癌患者合并哪些基础病需慎用免疫治疗？

在线答疑解惑：

·使用替雷利珠单抗后脚趾麻木、症状加重，还能继续用药吗？

·免疫治疗后出现三级肝炎，恢复后后续该如何治疗？

·怀疑脑转移，脑脊液基因检测是否选择大panel？还有机会查出突变吗？

9月10日，与癌共舞论坛特邀中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授，针对广大肺癌患者关心的免疫药物差异、生物标志物判断、个体化用药方案、真假进展鉴别、不良反应管理、特殊人群用药等核心问题，结合真实患者病例展开全方位科普答疑，帮助患者们更好地理解免疫治疗的获益与风险，树立规范治疗的信心。

常见问题答疑

问：PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、双特异性抗体，这些不同靶点的免疫抑制剂在作用机制、适应症、不良反应方面，有哪些显著区别？

李峻岭教授：PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂靶向免疫激活的不同阶段，作用并非同步。CTLA-4主要作用于T细胞启动阶段，位于淋巴结内；PD-1/PD-L1则作用于效应阶段，位于肿瘤微环境。两者机制互补，这也是双免疫联合（O加Y）增效的理论基础。

双特异性抗体是同一分子同时靶向两个靶点，目前肺癌领域进展最快的主要有两类。一类是PD-1与VEGF双抗，如已上市的伊沃西单抗，同时阻断免疫抑制和肿瘤血管生成，在EGFR突变型非小细胞肺癌中取得突破，TKI耐药后联合化疗的无进展生存期为7.1个月，对照组为4.8个月。另一类是PD-1与CTLA-4双抗，如卡度尼利单抗，本质是双免疫联合的升级版，通过结构设计在保持协同疗效的同时降低毒性负担。卡度尼利单抗联合安罗替尼在PD-L1阳性初治非小细胞肺癌中有效率达70.6%，但在免疫经治耐药人群中单药疗效有限，仍需精准选择人群。

不良反应方面，CTLA-4相关毒性需特别警惕，可能引起结肠炎、垂体炎等。双抗还需关注其独特结构带来的新毒性信号。使用这类药物时，必须充分了解其作用机制、不良反应及处理方式。

问：PD-L1≥50%、1%-49%、＜1%，这三个区间对治疗策略的影响有多大？PD-L1高表达（≥50%）的患者单药免疫可能就可以吗？PD-L1阴性的患者是不是完全没机会从免疫治疗中获益？

李峻岭教授：PD-L1是免疫治疗最成熟的疗效预测指标，直接指导分层决策，但与靶向药驱动基因突变不同，高表达未必效果一定好，阴性也未必一定无效。

PD-L1 TPS≥50%的高表达患者是单药免疫的优势人群，但联合化疗可能更优，需权衡利弊，因为相关结论尚不完全一致。近期有报道显示单药效果也较好，联合后毒性可能更大而疗效未见明显提升，应具体情况具体分析。

PD-L1在1%–49%的低表达患者中，单药获益有限，推荐标准方案为免疫检查点抑制剂联合含铂两药化疗。

PD-L1 TPS＜1%的阴性患者并非完全没有机会，免疫联合化疗仍可获益，但单药疗效有限，不建议单用，应联合化疗或其他药物。

需要强调，PD-L1是连续变量，而非简单的切分，还需结合体能状态、肿瘤突变负荷及病理类型综合判断。

问：TMB和MSI对免疫治疗疗效的预测价值有多大？如果PD-L1和TMB两个标志物“冲突”，比如PD-L1低表达但TMB高，一般会怎么决策？

李峻岭教授：TMB和MSI属于补充性生物标志物，地位不如PD-L1，目前各大指南不推荐单独基于TMB选择非小细胞肺癌患者接受免疫治疗。MSI在非小细胞肺癌中发生率不足1%，但高度微卫星不稳定患者有明确的跨瘤种免疫治疗适应症。

若PD-L1低表达而TMB高，临床通常优先考虑PD-L1，因其证据更成熟、可操作性更强。但PD-L1低表达患者若无法耐受化疗或有化疗禁忌，TMB高可作为支持单药选择的参考。最新研究提示，多模态整合评分可能比单一标志物更准确，但仍需验证。

此外还需综合其他因素，如行为状态评分高、身体条件好的患者，同等条件下疗效往往优于一般状况差者。

问：为什么EGFR突变、ALK融合的患者通常不首选免疫治疗？有没有例外，例如EGFR-TKI耐药后、PD-L1高表达的患者，免疫治疗是否可能成为选项？

李峻岭教授：EGFR敏感突变和ALK融合这类肺癌在免疫上属于“冷肿瘤”，通常PD-L1表达不高、TMB较低、CD8阳性T细胞浸润较少，免疫检查点抑制剂的应答率远低于驱动基因阴性患者，一线使用免疫的PFS甚至略逊于化疗，因此不作为首选。目前多数临床研究在一线免疫治疗时都会剔除EGFR敏感突变和ALK融合患者。

TKI耐药后能否使用免疫？现有证据显示，免疫单药效果有限，但免疫联合化疗联合抗血管的四药方案，或PD-1/VEGF双抗，在部分研究中显示获益。即便如此，主流指南仍将免疫治疗放在TKI耐药后的后线选择，而非标准方案

例外情况是，当患者多线TKI耐药后已无其他选择，且PD-L1高表达或TMB很高时，可在充分知情的情况下尝试联合方案，并密切监测。总体原则是谨慎使用，不作为首选。

问：肺鳞癌、驱动基因阴性的肺腺癌、小细胞肺癌，这三类患者的治疗方案，基本都以免疫+化疗为主。它们具体使用免疫治疗的逻辑有什么不同？细节方面有哪些差异？

李峻岭教授：三者虽然都以免疫联合化疗为框架，但背后逻辑不同。肺鳞癌若PD-L1 TPS≥50%，可考虑单药或联合治疗，联合时优选紫杉醇加卡铂方案。驱动基因阴性肺腺癌需按PD-L1分层：≥50%可选单药，＜50%选择联合化疗。小细胞肺癌无论PD-L1表达如何都能从免疫治疗中获益，不依赖PD-L1筛选人群。一线广泛期小细胞肺癌的标准方案为免疫联合化疗，但获益幅度有限，与非小细胞肺癌不同，二线治疗后效果明显下降。

问：抗血管药物联合免疫治疗，在机制上为什么可以发挥协同作用？这种联合方案在临床上有哪些明确的适应证？什么样的患者更适合“免疫+抗血管”方案？

李峻岭教授：抗血管生成药物在肿瘤治疗中应用广泛，几乎所有肿瘤的晚期阶段都可能用到。它与免疫治疗在机制上具有协同作用：一方面抑制肿瘤新生血管，另一方面使肿瘤血管正常化，降低血管内压力，促进免疫细胞浸润，减少Treg、MDSC等免疫抑制细胞，从而改善免疫微环境。肿瘤压力降低后，药物也更容易进入肿瘤内部。在改善微环境的同时，免疫治疗解除刹车，实现双重增效，因此联合后疗效显著增加。

临床适应症方面，多项研究探索了PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌中的应用，非鳞癌证据较多。伊沃西单抗作为PD-1/VEGF双抗的获批，代表了这一方向的重要突破，也可用于鳞癌。适合人群包括：伴有EGFR突变、TKI耐药后、伴有恶性胸腔积液、肿瘤负荷较大、体能状态允许的患者，更倾向于选择免疫加抗血管加化疗的强化方案。

联合时需注意抗血管相关毒性风险的叠加，如血压升高、蛋白尿，较少见的心脏毒性以及罕见的出血风险，应做好病人筛选，确保治疗安全有效。

问：双免疫方案（O+Y）和免疫+化疗、免疫+抗血管相比，在作用机制上有什么本质不同？如何根据患者的个体化情况来筛选最适合双免疫方案的患者？

李峻岭教授：双免疫方案（PD-1联合CTLA-4）作用于T细胞激活的不同阶段：CTLA-4抑制剂在淋巴结内解除T细胞启动抑制，PD-1抑制剂在肿瘤局部解除效应T细胞抑制，两者协同增强抗肿瘤免疫；免疫加化疗则是化疗诱导肿瘤抗原释放，并通过减少免疫抑制细胞来增效；免疫加抗血管是通过重塑血管微环境促进免疫浸润。

适合双免疫方案的患者特征为：PD-L1 TPS≥1%、驱动基因阴性、体能状态较好、无活动性自身免疫性疾病、能够接受相对较高的不良反应风险。相比免疫加化疗，双免疫的优势在于无化疗毒性，但毒性谱不同，结肠炎、垂体炎等CTLA-4相关毒性更需警惕，也需个体化权衡。

目前双免疫属于去化疗治疗，临床应用会越来越多。过去CTLA-4抑制剂伊匹木单抗剂量偏大，现在临床实践已降低剂量并改为6周给药，毒性明显减轻。医生或患者如有需求，可与医生沟通，评估是否适合此类治疗。

问：如果患者在新辅助阶段用的是免疫+化疗，术后辅助阶段是否一定要继续用相同免疫药物？如果因为药物可及性或毒副反应需要换药，不同PD-1/PD-L1抑制剂之间是否可以互换？

李峻岭教授：免疫治疗从晚期走向围手术期是重要趋势，新辅助免疫联合手术、再联合辅助免疫的“三明治”模式正在改变可切除非小细胞肺癌的治疗格局。

术后辅助是否必须用原药？多数围手术期研究中，新辅助和辅助阶段使用的是同一药物，这是最优选择的循证依据。若因药物可及性或毒副反应需要换药，目前缺乏不同PD-1/PD-L1抑制剂之间互换的高级别证据。不同药物在结构、亲和力、半衰期等方面存在差异，直接换药的有效性和安全性尚未充分验证，尤其安全性令人担忧。

实际操作中，若新辅助阶段耐受性良好并达到病理缓解，优先延续原方案；若因毒性反应停药，应在毒性恢复后重新评估风险获益再做决策，而非简单换药。

问：病理缓解状态对“术后辅助治疗做不做、怎么做”的决策，到底有多大的指导价值？如果新辅助免疫治疗后未达到MPR，建议继续用原药还是需要更换策略？

李峻岭教授：病理缓解状态需具体情况具体分析。完全病理缓解（pCR）和主要病理缓解（MPR，残留肿瘤≤10%）是新辅助免疫治疗的重要终点，与患者长期生存显著相关。

达到pCR或MPR者预后更好，目前主流做法是继续完成辅助免疫治疗。虽有争议，部分学者认为可考虑降级，但尚无充分证据支持省略辅助免疫。

未达到MPR的患者是临床难点，目前缺乏明确证据表明更换策略优于继续原方案。考虑到围手术期研究多采用固定方案，不建议轻易换药，除非出现明确疾病进展或不可耐受毒性，才可在谨慎评估后考虑换药。MRD动态监测未来可能为这类患者的个体化决策提供参考。总体而言，基于安全考虑，不建议随意换药。

问：肺癌免疫治疗的起效周期大概是多久？什么时间点评估疗效最科学，避免过早放弃有效方案？

李峻岭教授：免疫治疗的起效模式与化疗、靶向治疗完全不同，不能凭一两个周期的疗效就判断是否调整方案。免疫应答需要时间，需激活T细胞、使其增殖并迁移到肿瘤部位，通常需要数周甚至数月。我个人遇到最长的病例是治疗5个月后病变才开始缩小。因此，首次影像学评估一般在治疗开始后6-9周，即2-3个周期以后。对于病情稳定或非典型进展的患者，建议完成4个周期（约3个月）后再做全面评估。

部分患者存在延迟起效，初期影像学无变化甚至略有增大，称为假性进展，后期才出现肿瘤退缩。临床上我个人常参考一个指标：若影像学显示病变增大，但患者状态特别好、自我感觉良好、一般情况稳定，尤其在前几个周期，可能是假性进展。此时若影像学提示稳定或轻微增大，应考虑继续治疗至下一次评估，而非过早停药。但若出现非常快的进展、新发病灶，且患者症状不佳，则提示真实进展，需要调整治疗方案。具体仍需具体情况具体分析。

问：如何精准区分肿瘤真进展和假性进展？临床上判断免疫治疗有效、稳定、无效的标准是什么？

李峻岭教授：假性进展指免疫治疗后肿瘤短暂增大或出现新病灶，后续证实为炎性细胞浸润而非肿瘤生长；延迟起效则指初期影像学无变化，观察约两三个月或更久才出现病灶退缩。两者有时不易判断，可参考以下几点。

第一，患者一般状况。真性进展常伴症状恶化、体能下降；假性进展患者感觉通常良好。第二，活检是金标准。对新发或增大病灶穿刺，若见大量免疫细胞浸润、无肿瘤增殖，支持假性进展。第三，短期影像复查。假性进展通常在4-8周后病情稳定或开始退缩；真性进展则持续增大。此外，临床上很多医生采用ctDNA动态监测：ctDNA下降或稳定支持有效，持续升高则警惕真性进展。

临床判断的核心标准是iRECIST，核心逻辑是不要轻易将初次评估的进展判为无效，需要时间再确认。确认后再进展，提示真性进展，此时可停药并调整治疗方案。

问：免疫相关的不良反应和化疗、靶向相比，在机制和临床表现方面，有哪些特别的差异？常见的免疫不良反应有哪些？

李峻岭教授：免疫相关不良反应与化疗、靶向治疗在机制上不同。化疗通过直接损伤快速增殖的细胞导致不良反应，因此体内增殖快的细胞都可能被杀伤，如胃肠道黏膜细胞和骨髓细胞，临床表现为胃肠道反应和骨髓抑制。靶向药物通过抑制特定信号通路产生脱靶效应。免疫相关不良反应则源于免疫系统过度激活，理论上可累及任何器官。

时间特征上，免疫相关不良反应可发生于治疗中任何时间，从用药后数周到数月，甚至停药后。以“O药”为例，其半衰期约25天，彻底洗脱需5个半衰期，约125天，此期间均可能发生免疫相关不良反应。单药治疗总体发生率约26%-75%，≥3级约10%-16%；联合化疗后总体发生率进一步升高。

临床表现上，最常见的是皮疹瘙痒、甲状腺功能异常、肺炎、肠炎等。免疫相关肺炎是非小细胞肺癌患者中最常见导致停药和需要激素治疗的不良反应类型。此外还有心脏毒性、肝脏毒性等，发生率极低，但临床需尽快发现、及时治疗，有时并不容易。

问：对于肺癌患者，免疫性肝损伤的早期信号是什么？转氨酶升高到多少需要警惕？患者在家能否自我发现肝损伤的一些线索？

李峻岭教授：免疫性肝损伤早期多数患者无症状，仅表现为实验室指标异常，少数可出现乏力、食欲减退、恶心及右上腹不适。

转氨酶方面需警惕以下节点：升至正常上限1-3倍时，可继续免疫治疗但需密切监测；升至3-5倍时，应暂停免疫，排除其他病因并进行保肝治疗；升至5倍以上或伴胆红素升高时，需停用免疫并启动糖皮质激素治疗。

患者在家可自我监测的线索包括：照镜子发现皮肤或巩膜黄染、尿色加深如浓茶色、异常疲乏、食欲显著下降、右上腹疼痛。出现上述情况应立即就医检查肝功能。

问：免疫性肺炎在症状上和普通肺炎、靶向药相关间质性肺炎如何鉴别？免疫性肺炎通常发生在治疗后的什么时间窗？停药治愈肺炎后，是否还能再次重启免疫治疗？

李峻岭教授：免疫性肺炎通常不伴发热，影像学呈磨玻璃影、网格影或机化性肺炎样改变，对激素治疗有反应。普通肺炎常伴发热，影像呈片状实变，抗感染有效。靶向药相关间质性肺炎则在停用靶向药并给予激素治疗后有效。免疫性肺炎通常发生在开始治疗后的2-3个月，也可能见于更晚时间或停药之后。

关于肺炎治愈后能否重启免疫，需分级处理：1级暂停免疫，对症处理恢复后可重启；2级暂停免疫并激素治疗，恢复后需评估风险，谨慎决定是否重启；3级及以上应永久停用，即使肺炎完全缓解也不建议重启。因为曾发生免疫性肺炎并治愈者，再次挑战免疫后复发概率约50%，仍需谨慎。

问：有患者会用“有没有副作用”来判断“药有没有效”，比如出现皮疹就认为“免疫系统被激活了”，这种说法是否科学？临床中是否观察到不良反应发生与疗效之间的关联？

李峻岭教授：此说法有一定道理，但过度简化了问题。多项研究及真实世界数据显示，发生不良反应的患者确实比未发生者有无进展生存和有效率上的优势，提示免疫系统过度激活与抗肿瘤效应可能共享共同通路，两者存在一定关联，但需理性解读。

第一，并非所有发生免疫相关不良反应的患者都有效，也并非所有有效的患者都发生了不良反应。第二，不能为追求疗效而期待甚至追求不良反应，尤其是肺炎、心肌炎等严重不良反应，可能危及生命。第三，临床实践中应将不良反应视为警示信号而非疗效指标，出现时需及时管理，而非暗自庆幸，一旦发生应及时处理。

问：肺癌患者合并哪些基础病需要慎用免疫治疗？哪些疾病绝对禁用免疫治疗？

李峻岭教授：合并基础疾病的肺癌患者是免疫治疗的高危人群，需谨慎使用并加强监测的情况包括：慢阻肺或肺纤维化患者，基线肺功能差，免疫性肺炎风险更高，需密切监测呼吸症状和肺功能，建议在综合医院呼吸科肺癌专业医生指导下治疗；桥本甲状腺炎可能加重甲状腺功能异常，但功能异常可控，定期监测即可；糖尿病可能诱发或加重高血糖，需更频繁监测血糖；银屑病、类风湿关节炎等轻度自身免疫性疾病，需在风湿免疫科协作下评估疾病活动风险，谨慎使用。

通常列为禁忌或需极高谨慎的情况包括：活动性中重度自身免疫性疾病，如红斑狼疮活动期、重症肌无力、炎症性肠病活动期等，免疫治疗可能诱发致命性爆发；器官移植后需长期使用免疫抑制剂者，免疫检查点抑制剂可能诱发移植排斥；未控制的严重感染或HIV活动期，也需绝对禁止。

核心原则是充分知情同意、多学科协作评估、全面检查、加强监测频率，排除可能出现严重不良反应的人群，让免疫治疗真正惠及合适的患者。

在线答疑解惑

病例一：患者使用替雷丽珠治疗11次，第四次开始出现右侧脚趾麻木，到现在症状越来越重，右脚麻木，左侧脚趾也已开始麻木，目前这种情况还能继续用药吗？

李峻岭教授：一般免疫相关外周神经毒性多为对称性，该患者先出现一侧麻木，提示该侧可能存在更严重的基础问题，需仔细筛查、排除其他疾病。若经常规处理效果不佳，需用激素处理，则可能与免疫相关，但结论仍需非常谨慎。建议进行仔细排查，必要时到综合医院呼吸科或风湿病科就诊。

病例二：患者为肺鳞癌（cT3N2M1 IVA期），骨转移，PD-L1 5%，ki-67（60%），PTEN III级突变；采用顺铂+白蛋白紫杉醇+卡瑞利珠单抗化疗六次，卡瑞利珠单抗单免7次；2026年7月出现三级肝炎，抗激素治疗后肝炎恢复。后续有哪些治疗建议？

李峻岭教授：该患者若在临床上遇到，建议停用免疫治疗，不再继续使用，风险较大。建议定期观察，将来对残留病灶可做局部处理，但全身治疗暂不调整，也不更换其他免疫检查点抑制剂，不重新启动卡瑞利珠单抗。复查一段时间后，可能没有问题，也可能出现问题，届时再根据具体情况考虑治疗方案。若迫不得已必须重新启动免疫，也需非常小心，并可能使用相应伴随用药来减少毒性。

病例三：患者为肺腺癌，初诊无驱动基因，采用化疗+免疫+贝伐，肺部控制不错，现在怀疑脑转移，如果脑脊液做再次基因检测，是否应做大panel？是否可能有查出基因突变的机会？

李峻岭教授：脑脊液检测是有可能查出基因突变的，尤其对不吸烟的腺癌患者，应积极创造条件做检测。至于是否选择大panel，从寻找机会的角度看，大panel能覆盖更多潜在靶点，但具体选择需结合临床实际情况和检测条件综合决定。

结束语

在直播最后，李峻岭教授对患者们嘱咐道：肺癌治疗还是要坚持规范，保持信心，同时也要关注最新的前沿进展，并与自己主治医生进行充分、良好的沟通。只有这样，我们才能让自己的治疗效果越来越好、生存时间越来越长、生活质量也越来越高。

李峻岭 教授

中国医学科学院肿瘤医院

内科主任医师、医学博士、教授

北京协和医学院研究生院 博士生导师

美国临床肿瘤学会（ASCO）会员

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 首任主任委员

2011年被遴选为首批北京健康科普专家

主要从事肺癌的内科诊疗，包括化疗、靶向及免疫治疗；擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护。

关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文90余篇。

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