当精准靶向遇上免疫激活——ADC与ICI联合治疗的毒性管理新框架

导语：

HER2、CLDN18.2等靶点ADC在胃癌领域的研发与应用持续推进。与此同时，ADC联合ICI也成为重要探索方向，有望进一步提升抗肿瘤疗效，但两类药物潜在的重叠毒性也带来了新的安全性挑战。一项发表于Nature Reviews的一项研究，从机制层面系统梳理了ADC与ICI联合治疗相关的重叠器官毒性，并提出机制驱动的评估与管理框架，为临床平衡疗效与安全性、优化联合治疗决策提供参考。

胃癌的治疗格局已发生深刻变革，从传统的细胞毒性化疗，演进至分子靶向与免疫治疗并重的时代。然而，对于局部晚期或转移性胃癌，尤其是一线治疗失败后的患者，预后依然严峻，存在巨大的未满足临床需求。近年来，抗体药物偶联物（ADCs）与免疫检查点抑制剂（ICIs）在包括胃癌在内的多种实体瘤中展现出变革性潜力，两者的联合策略正加速向更前线、乃至治愈意图的治疗场景推进。ADCs通过靶向载体将高效细胞毒药物精准递送至肿瘤细胞，而ICIs则通过激活机体抗肿瘤免疫应答发挥作用。ADCs诱导的免疫原性细胞死亡可释放肿瘤抗原，为联合ICI治疗提供了理论基础；然而，该免疫学效应在临床中是否转化为组合特异性毒性模式，目前特征尚不完全明确。

这种强强联合在临床实践中面临一个核心难题：毒性谱的重叠与不确定归因。ADCs的毒性并非单一机制，而是源于其细胞毒载荷的脱靶效应、靶点介导的“靶上-瘤外”毒性，以及载体分子等非载荷依赖因素的交织作用。当与ICI联合时，后者固有的免疫相关不良事件（irAEs）可累及与ADC毒性高度重合的器官，如肺、肝、消化道和皮肤。在急性事件中，临床医师常难以明确归因于ADC的细胞毒作用还是ICI的免疫激活，而这种归因的不确定性可能直接导致治疗决策的延误或失误。因此，迫切需要一种超越单一药物视角、整合机制与临床表型的系统性管理框架。据此，当前领域已形成一套结构化的管理流程[1]，旨在通过机制-表型-决策的联动，为临床医师提供可操作的处置路径。

研究结果

ADC毒性的核心机制与器官特征

理解ADC的毒性机制是进行有效临床管理的前提。其毒性根源可归纳为三个相互作用且非互斥的上游领域：平台生物学（如连接子稳定性、药物抗体比DAR、非特异性摄取）、靶点生物学（靶抗原在非恶性组织中的分布与内化）及宿主生物学（基础器官储备、合并症、既往治疗史）。

从机制上讲，ADC的毒性主要源于以下几种“失效模式”。首先是载荷相关的系统性暴露，这通常由连接子不稳定、DAR值过高或在高肿瘤负荷下靶点介导的快速分解代谢引起，其临床表现（如骨髓抑制、恶心、腹泻）与传统化疗类似。其次是非特异性摄取，即完整ADC通过Fcγ受体介导的内吞作用在巨噬细胞丰富组织（肝、脾、肺）中蓄积，或因高灌注组织的胞饮作用导致毒性，这解释了为何同一载荷类别的ADC会共享某些器官毒性。最后是“靶上-瘤外”效应，即ADC与正常组织表达的靶抗原结合，在角膜上皮、皮肤附属器等屏障组织中产生局部毒性。

基于以上机制，不同载荷类别的ADC呈现出可预测的器官毒性“标签”。以德鲁替康（DXd）为载荷的ADC，其最主要且具有剂量限制性的毒性是间质性肺疾病（ILD）/肺炎。以单甲基澳瑞他汀E（MMAE）为载荷的ADC，其标签性毒性为累积性周围神经病变。以SN-38为载荷的ADC，其主导毒性为腹泻和中性粒细胞减少。而以单甲基澳瑞他汀F（MMAF）为载荷的ADC，则需特别关注角膜病变。此外，含卡奇霉素的ADC需警惕肝窦阻塞综合征（SOS/VOD）风险。

ICI-ADC联合治疗的毒性模式与临床归因

在联合治疗中，毒性并非单一机制的简单相加。临床证据提示，联合方案的毒性谱主要表现为三种模式：重叠毒性，即ICI和ADC均可累及同一器官（如肺、肝、肠、皮肤），呈现混合表型；增强模式，指ADC的固有毒性信号（如DXd相关ILD）在免疫激活背景下演变为更严重的炎症性肺炎；叠加模式，指不同器官系统的独立毒性同时发生（如MMAE相关神经病变合并免疫性结肠炎）。

面对毒性，精准的临床归因是制定治疗策略的第一步，而这需要整合多重信息。一般而言，多器官受累、伴全身炎症症状（如发热、关节痛）、嗜酸性粒细胞增多、血沉/C反应蛋白显著升高，以及影像学或内镜表现为典型免疫介导损伤模式时，强烈提示ICI驱动。反之，具有明确的时间-剂量相关性、呈累积性加重（如神经病变）、符合特定载荷类别的预期毒性谱，且单纯停药或减量后即可改善，则更支持ADC载荷相关。

统一管理框架的构建：从评估到再挑战

为应对上述挑战，该领域已形成一套结构化的管理流程。其核心可概括为“评估-管理-再挑战”三个环节，并强调以临床表型而非不确定的机制作为初始决策的出发点。

评估环节应始于基线风险分层，包括肺功能储备（基础ILD、既往胸部放疗史）、神经功能（糖尿病、既往紫杉类/铂类治疗史）、肝肾功能及UGT1A1*28基因型（对SN-38载荷尤其重要），并贯穿于治疗全程。一旦出现可疑毒性，应迅速完成：1）识别与分级（基于CTCAE标准）；2）排除紧急情况，包括ILD、心肌炎、严重结肠炎、SJS-TEN等高风险综合征；3）进行表型归因，综合器官分布、发生时间、炎症标志物及载荷类别特征，初步判断为免疫介导、暴露相关或混合型。

管理策略的核心原则是：对于≥2级或在“重叠器官”（肺、肝、肠、皮肤）发生的毒性，应同时暂停ADC和ICI。当免疫介导的损伤具有临床合理性时，应尽早启用糖皮质激素，并进行支持治疗和针对特定载荷的干预。对于需要升阶梯免疫抑制的难治性病例，应根据指南和机构流程及时加用英夫利西单抗、维多珠单抗（用于结肠炎）或托珠单抗等生物制剂。不同器官毒性的管理要点各异：例如，对于疑似DXd相关ILD，即使为1级也需高度重视，一旦确诊≥2级则需永久停用ADC；对于严重结肠炎，应早期行内镜评估而非仅行影像学检查；对于肝炎，则需区分肝细胞损伤型与胆汁淤积型，以鉴别免疫性肝炎、药物性肝损伤或SOS。输液反应的管理需遵循标准预用药方案（H1抗组胺药±退热药±糖皮质激素）和输液速度调整策略。

再挑战决策应在毒性完全缓解至≤1级后审慎进行。通常建议逐一重新启用两种药物，并密切监测。明确的“非妥协性”事件（如确诊的≥2级DXd-ILD、SJS-TEN或严重神经肌肉irAE）是再挑战的禁忌。在整个管理过程中，多学科协作（肺、肝、消化、神经、眼科等专科）是缩短诊断时间、减少不必要治疗中断的关键实施策略，而非仅停留在理念层面。同时，电子患者报告结局（ePRO）监测作为一种早期预警系统，可通过每周症状报告和自动分级警报实现远程监控，已有随机对照研究证实其可减少急性医疗资源使用并改善生存获益。

总结

该综述为日益复杂的ADC与ICI联合治疗毒性管理提供了首个系统性的机制-临床一体化框架。其核心启示可归纳为三点：其一，毒性管理应超越“按药归因”的传统思维，转向“按器官和表型归因”；其二，不同载荷类别具有高度特征性的器官毒性“签名”，这些“签名”应指导监测强度和再挑战决策；其三，再挑战决策需要明确的规则和记录。

这一框架的临床价值在于将原本依赖个人经验的不确定决策转化为可审计、可复现的系统流程，同时通过资源分层策略兼顾了不同医疗环境的可行性。随着ADC-ICI联合治疗向更早期线和更多瘤种扩展，该框架有望成为临床医生处理复杂毒性时的实用指南，也为后续生物标志物研究和更安全联合方案的设计提供了概念基础。

此外，本文所阐述的基于机制理解的毒性管理原则，同样亦为胃癌领域正在推进的ADC与ICI联合治疗策略提供了重要的安全性参考框架——无论是HER2靶向ADC还是CLDN18.2靶向ADC药物等，其临床价值的充分实现都依赖于精准的患者筛选和贯穿治疗全程的规范化安全管理，这既是精准治疗理念从靶向检测到不良反应防控的完整闭环，也是推动胃癌治疗路径不断优化的关键支撑。

参考文献：

[1] Peters S, et al. Clinical toxicity of ADCs and ICI-ADC combinations: mechanisms, patterns and management. Nat Rev Clin Oncol. 2026 Jul 30.

审批编号：CN-194837 有效期至：2027-09-16

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