上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胰腺癌（Pancreatic Cancer）预计到 2030 年将成为癌症相关死亡的第二大原因，目前仍是致死率最高的实体瘤（之一），其各阶段的 5 年相对生存率均低于 13%。超过 80% 的胰腺癌患者会发展为恶病质（Cachexia，CAC），这是一种由全身性炎症、代谢紊乱和严重厌食驱动的多因素综合征，表现为进行性体重下降、骨骼肌消耗和脂肪组织减少。恶病质的显著特征是不可逆的生理功能衰退，凸显了早期发现和及时干预的紧迫性。
恶病质（CAC）可分为三个阶段：前期恶病质（pre-CAC）、恶病质（CAC）和难治性恶病质（refractory CAC）。前期恶病质是临床上最早可识别的阶段，其特征为全身性代谢和内分泌改变以及早期肌肉流失，即使体重尚未明显下降。临床前研究表明，在此阶段进行干预可能延缓恶病质的进展。然而，由于缺乏共识性的生物标志物和标准化诊断标准，当明显的肌肉消耗或炎症出现之前，其常常被漏诊。这一诊断缺口凸显了迫切需要明确恶病质的早期分子和细胞驱动因素的重要性。
2026 年 9 月 29 日，中国医学科学院肿瘤医院刘明洋、张媛媛，中国医学科学院老年医学研究院Xu Jingyong及美国俄克拉荷马大学医学院李敏作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell 上发表题为：Spatial Evolution of a Cachexia-Promoting Microenvironment in Pancreatic Cancer的研究论文，中国医学科学院肿瘤医院为论文第一单位。
该研究以胰腺癌为主要疾病模型，综合运用单细胞转录组测序、Xenium 5K 空间转录组、多重免疫组织化学以及多种体内外功能模型，首次从单细胞和空间维度系统描绘了胰腺癌恶病质微环境的动态演变图谱。该研究鉴定出了一个由SEMA4A⁺肿瘤细胞、AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺癌相关成纤维细胞共同构成的促恶病质三细胞生态位，并阐明了该生态位通过闭环信号网络持续放大致病效应、推动恶病质进展的作用机制。更为重要的是，该生态位在恶病质前期即可出现，其相关分子特征能够在尚未发生恶病质的患者中预测术后新发恶病质的风险，为胰腺癌恶病质的早期识别和精准干预提供了潜在的生物标志物与治疗靶点。
恶病质是胰腺癌致病的主要原因，但连接肿瘤进展与全身性消耗的细胞通路，目前仍不完全清楚。
在这项最新研究中，研究团队通过整合单细胞 RNA 测序、Xenium 空间转录组学、多重免疫组织化学、全基因组转录组学以及功能研究，结合人类非恶病质、前期恶病质和恶病质样本以及小鼠模型，定义了一个恶病质相关微环境生态位，这是一个由SEMA4A⁺肿瘤细胞、AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺癌相关成纤维细胞共同构成的促恶病质三细胞生态位。
从机制上来说，SEMA4A 相关的信号通路促进依赖骨形态发生蛋白-2（BMP2）的 AQP9 相关巨噬细胞表型的获得，而巨噬细胞来源的 CXCL8 则激活 LOXL2⁺成纤维细胞。LOXL2⁺成纤维细胞通过外泌体中的 N-糖基化 LOXL2，反过来增强肿瘤细胞的 FOSL1/SEMA4A 信号通路。
空间分析显示，随着恶病质严重程度的增加，该三细胞生态位逐渐富集，并与既往无恶病质患者术后发展为恶病质密切相关。
该研究的核心发现：
空间多组学图谱揭示胰腺癌恶病质的进展过程；
SEMA4A⁺ 肿瘤细胞与肌肉萎缩和恶病质相关；
AQP9⁺ 巨噬细胞和 LOXL2⁺成纤维细胞增强 SEMA4A 信号转导；
SEMA4A⁺ 肿瘤细胞、AQP9⁺ 巨噬细胞和 LOXL2⁺成纤维细胞构成的三细胞生态位可预测患者术后及新发恶病质。
总的来说，这些发现为连接局部肿瘤微生态系统动态与恶病质进展提供了理论框架，并为胰腺癌恶病质的早期识别和精准干预提供了潜在的生物标志物与治疗靶点。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01081-0
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