上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
二甲双胍是2 型糖尿病（T2D）的一线口服治疗药物，但患者的治疗响应差异很大。肠道微生物是否直接灭活了二甲双胍并限制其疗效，目前尚不清楚。
2026 年 9 月 29 日，南京大学医学院王婷婷、赵越、何克磊及上海交通大学医学院附属第九人民医院曹禹团队合作，在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Microbial aldehyde-alcohol dehydrogenase degrades metformin to limit therapeutic response in type 2 diabetes 的研究论文。
该研究发现，肠道细菌表达的醛-醇脱氢酶（AdhE）能够直接降解二甲双胍，降低期药物暴露量，从而削弱二甲双胍对 2 型糖尿病的降糖疗效。该研究还发现，膳食植物化学物质——大豆苷元（ daidzein ） ， 是一种微生物 AdhE 抑制剂，能够阻断 AdhE 对二甲双胍的降解，从而提高 二甲双胍的 治疗响应性。
二甲双胍仍是2 型糖尿病（T2D）的一线口服治疗药物，但约 30%-35% 的 T2D 患者无法通过单用二甲双胍实现并维持血糖控制。目前尚无可靠方法可前瞻性地识别出对单药二甲双胍治疗反应不佳的个体。尽管转运蛋白的遗传差异和经典药代动力学是导致这种个体间差异的基础，但这些因素仅能解释部分治疗失败情况，无法充分说明大量对二甲双胍反应较差的患者。这些发现表明，影响个体对二甲双胍反应差异的关键决定因素仍有待阐明。
口服药物首先与胃肠道微生物群相互作用，使微生物群成为药理学与生理学之间的核心枢纽。广泛的微生物代谢活动会影响治疗药物的疗效和毒性。例如，已有研究证实肠道微生物酶可代谢地高辛、5-氨基水杨酸和左旋多巴。尽管人类研究表明，微生物群对心血管代谢及免疫调节治疗的反应具有显著影响，但特定微生物功能如何塑造药理学结局的机制基础仍不明确。
在这项最新研究中，研究团队发现，对二甲双胍治疗响应较差的2 型糖尿病（T2D）患者个体肠道中富集的一种梭菌属微生物所携带的醛-醇脱氢酶（AdhE），可将二甲双胍转化为药理学上无效的产物，从而降低二甲双胍在肠道及全身的暴露水平。
通过基因敲除 AdhE 或利用噬菌体介导的方法清除产 AdhE 的 Eubacterium hallii MD1 菌株，可恢复小鼠体内二甲双胍的暴露水平和血糖控制能力。
研究团队进一步通过人工智能（AI）引导的结构筛选发现，膳食植物化学物质——大豆苷元（daidzein），是一种微生物 AdhE 抑制剂，能够阻断 AdhE 对二甲双胍的降解，从而提高二甲双胍的治疗响应性。
总的来说，这些发现证实了肠道微生物介导的药物失活，是影响治疗响应的一个可调控因素，并为基于微生物酶的策略优化现有疗法提供了理论框架。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00378-5
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