可阻断癌症复发！重庆医科大学附属儿童医院等单位合作发文：可行的子宫内膜癌治疗策略

近日，重庆医科大学附属儿童医院/重庆医科大学附属第一医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“A Metabolic-Epigenetic Axis of AARS1/IGF2BP3-K280 Lactylation Sustains Endometrial Cancer Stemness and Recurrence”，本研究中，研究人员发现内皮细胞（EC）中乳酸化蛋白水平升高与肿瘤干性增强及不良预后相关。无论是基因还是药物抑制IGF2BP3的乳酸化，均能显著抑制体外和体内肿瘤生长及其干性表型。临床上，IGF2BP3-K280乳酸化与侵袭性临床病理特征及较差生存率相关，在预测复发方面优于传统生物标志物。将IGF2BP3-K280乳酸化整合至临床列线图模型中，显著提升了多中心队列中的复发风险分层能力。这些发现共同揭示了一种代谢-表观遗传机制，将乳酸代谢与m6A介导的干细胞特性调控联系起来，并确立了IGF2BP3-K280乳酰化既是一种治疗脆弱性，也是一种用于评估子宫内膜癌复发的精准生物标志物。

全球发病率激增背景下子宫内膜癌复发的临床挑战与机制探究必要性

01

子宫内膜癌（EC）是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，过去三十年间其全球发病率激增了132%。尽管治疗手段不断进步，疾病复发仍是EC患者死亡的主要原因，即使接受再治疗，复发病例的生存预后仍不理想。值得注意的是，此前的临床研究发现，即使是早期低危EC患者，其复发率也呈上升趋势。这些临床观察凸显了深入探究EC复发潜在新机制的迫切需求。

吉西他滨抑制IGF2BP3-K280乳酰化，从而抑制EC干性和肿瘤生长

02

根据先前报道的研究和细胞毒性结果，在随后的功能实验中使用了亚致死剂量的吉西他滨（5 µ）。吉西他滨能有效抑制IGF2BP3乳酰化，同时最大限度地减少与细胞毒性相关的非特异性干扰，从而能够对吉西他滨驱动的表观遗传和表型调节进行特异性表征。Co-IP实验证实，吉西他滨以剂量依赖的方式特异性抑制IGF2BP3-K280乳酰化，在5 µ时达到约70%的抑制率。并显著降低IGF2BP3蛋白水平。与此同时，吉西他滨使核心干性标志物的表达降低了约75%，并使球体形成率降低了约59%。限制稀释实验进一步证实，肿瘤起始细胞的频率降低了约53%。这些效应在IGF2BP3-K280R突变体中显著减弱。

在异种移植模型中，吉西他滨单药治疗抑制了IGF2BP3-WT肿瘤生长约52%，而吉西他滨联合AARS1敲低治疗实现了约79%的抑制率。相反，AARS1过表达在很大程度上消除了这些抑制作用。与野生型肿瘤相比，K280R突变体表现出肿瘤形成能力受损，且在此背景下吉西他滨未能进一步抑制肿瘤生长。从机制上讲，吉西他滨抑制了K280乳酸化和干性标志物的表达——这一效应在AARS1缺失时被增强，但在AARS1过表达时被消除。在乳酸化几乎缺失的K280R肿瘤中，吉西他滨不再产生进一步影响。综合这些计算、细胞和体内实验结果表明，吉西他滨直接靶向IGF2BP3的K280位点，破坏其乳酰化，从而抑制子宫内膜癌中乳酰化依赖的干性与致瘤性。

吉西他滨驱动的IGF2BP3-K280乳酸化抑制减弱了ECSC的干性特征

结论

03

总之，乳酸驱动的AARS1/IGF2BP3-K280lac将代谢失调与m6A依赖的HMGA2稳定作用结合起来，以维持干性。通过治疗性靶向这一乳酸化开关并验证IGF2BP3-K280lac的预后价值，本研究为阻断子宫内膜癌复发的代谢-表观转录组驱动因素提供了可行的策略。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77757

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