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灵长类新皮层在演化中逐渐扩大并形成折叠，与人类认知能力提升密切相关，其分子基础仍不清楚。2026年9月29日，中国科学院昆明动物研究所石磊团队在《Nature Genetics》在线发表题为《CCNB1IP1 regulatory evolution underlies gradual increases in cortical size and folding in primates》的研究，他们以树鼩为外群，比较灵长类、树鼩和小鼠胎儿皮层，结合多组学和功能实验，寻找调控皮层尺寸和折叠的分子。昆明动物所博士研究生胡庭、副研究员马鹏程、博士研究生孔一帆、助理研究员谭玉莲为该论文共同第一作者。
研究团队在胎儿皮层SVZ和CP中筛选差异表达基因，发现CCNB1IP1在人类SVZ中显著上调，在神经祖细胞中表达突出。蛋白免疫印迹显示，小鼠、树鼩、猕猴和人SVZ中的CCNB1IP1逐步升高，人脑达到最高水平，出生后额叶皮层在七种灵长类和非灵长类中也呈逐步升高趋势。单细胞数据表明，该基因在基底部祖细胞中高于顶端祖细胞，人神经祖细胞和脑类器官中的表达高于黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和猕猴，成人神经元中的人类表达也高于其他大猿。表达水平与进化分歧时间、脑重和皮层折叠程度呈正相关，且与这些表型变化方向一致。
研究团队在人类胎儿皮层表观数据中锁定CCNB1IP1上游CRE1和CRE2，CRE1带有活跃启动子H3K4me3峰，CRE2缺少相应修饰。荧光素酶报告实验显示，CRE1活性约为CRE2的20倍，只有正向克隆能驱动表达，删除CRE1显著降低CCNB1IP1表达，删除CRE2后，CCNB1IP1表达没有明显变化。人类CRE1活性高于黑猩猩对应序列，内部R3和R4贡献较大，R3和R4在六个物种中的活性与进化分歧时间和表达水平正相关。人特异位点R3-677的G替换为黑猩猩A后活性下降，反向替换提高黑猩猩R3活性，YY1和CREB结合变化参与其中。
CCNB1IP1过表达改变神经母细胞瘤细胞周期，G1期比例降低，S期比例升高，FUCCI成像显示G1缩短和倍增时间减少。小鼠子宫内电转中，CCNB1IP1增加SVZ的EdU阳性祖细胞、Pax6阳性细胞、SOX2阳性细胞和EOMES阳性基底部祖细胞，长期电转后，神经元产出也提高。机制上，CCNB1IP1经泛素介导途径促进E2F1降解，敲低后E2F1多泛素化降低、蛋白升高。在Nestin-Cre和Emx1-Cre敲入小鼠中，CCNB1IP1降低E2F1水平，并在原本平滑的小鼠脑诱导皮层折叠，行为测试中，敲入小鼠在新物体识别和Morris水迷宫任务出现记忆相关差异。
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