毕楠 / 王绿化团队首发：免化疗方案提高III 期EGFR突变NSCLC生存获益  | STTT

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免化疗方案显著延长PFS，HR低至0.15

撰文 | 静秋

近日，Signal Transduction and Targeted Therapy发表了由中国医学科学院肿瘤医院毕楠、王绿化团队牵头的ADVANCE III期研究，为不可切除III期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的免化疗治疗提供了高级别循证证据[1]。

不可切除III期无驱动基因突变的NSCLC目前标准治疗为根治性同步放化疗（cCRT）后免疫巩固，但III期NSCLC携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的亚群对免疫检查点抑制剂天然耐药，临床疗效有限。在此背景下，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合根治性放疗（RT）的免化疗策略渐成研究热点。ADVANCE研究即评估阿美替尼诱导及同步联合放疗对比cCRT治疗该人群的疗效与安全性，并附真实世界验证。

图1 研究截图

从全身控制到局部根治，免化疗方案的双重获益

ADVANCE是一项多中心、开放标签、III期随机对照临床试验（ChiCTR2000040590），计划在37个中心开展。

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入组标准

年龄18-75岁，病理确认不可切除局部晚期NSCLC（IIIA/B/C期，AJCC第8版），中心实验室确认EGFR exon 19缺失或L858R突变，美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）0-1。排除既往接受过EGFR-TKI、化疗或放疗，以及活动性间质性肺病患者。

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分组方案

共43例患者按1：1随机分配：

• 实验组（N=24）接受阿美替尼110mg每日口服，9周诱导治疗后同步联合根治性放疗（60Gy±10%，常规分割），放疗结束后继续阿美替尼巩固治疗；

• 对照组（N=19）接受顺铂联合培美曲塞的cCRT，共2周期，无进展患者可选择巩固化疗或观察。

分层因素为EGFR突变亚型（exon 19缺失vs L858R）。

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研究终点

主要终点为意向性治疗（ITT）人群无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、生活质量（QOL）及安全性。

研究结果

截至2024年10月30日数据截止，中位随访25.5个月，无患者失访。

两组基线特征均衡：中位年龄实验组59岁、对照组63岁，女性均占约58%，非吸烟者约70%，IIIB期患者占比最高（实验组66.7%、对照组52.6%），EGFR exon19缺失和L858R突变比例相当。实验组21例、对照组17例接受了放疗，其中18例和16例完成计划放疗且无疾病进展，定义为LAURA-like集。

1、主要终点PFS：实验组显著延长，HR低至0.15

ITT人群中，实验组中位PFS达34.0个月（95%CI 16.0-52.1），对照组仅7.4个月（95%CI 4.8-10.0），风险比（HR）0.15（95%CI 0.06-0.38），P<0.001，差异具有高度统计学意义。里程碑分析显示，实验组12个月和24个月PFS率分别为79.2%和59.4%，对照组分别为44.7%和0%，24个月时对照组已无患者维持无进展状态。

该PFS获益幅度（HR 0.15）与LAURA研究中奥希替尼巩固治疗的HR 0.16高度一致，印证了第三代EGFR-TKI在不同治疗模式下的疗效稳定性，敏感性分析显示结果稳健。

2、次要终点OS：呈获益趋势，LAURA-like集达显著差异

OS数据尚不成熟，实验组中位OS未达到（NR），对照组30.5个月，HR 0.32（95%CI 0.08-1.28），P=0.09。24个月OS率86.1% vs 76.0%，生存曲线随访1年后分离。对照组52.6%患者进展后交叉接受TKI治疗，可能稀释OS差异。

图2 意向治疗（ITT）队列的 Kaplan–Meier 生存曲线。(a) PFS；(b) OS

在符合LAURA研究入组标准的LAURA-like集中（实验组18例、对照组16例），疗效更为显著：实验组中位PFS NR vs对照组12.8个月，HR 0.045（95%CI 0.013-0.161），P<0.001；OS方面，实验组同样显著优于对照组（HR 0.09，95%CI 0.01-0.68，P=0.03），这是首个前瞻性随机试验中诱导TKI联合RT显示显著OS获益的报告。

3、ORR、复发模式与亚组分析

ORR两组相当：实验组70.8% vs对照组63.2%，P=0.75。但复发模式差异显著：对照组远处转移发生率更高（64.7% vs 28.6%，P=0.048），提示阿美替尼有效抑制远处微转移。亚组分析显示PFS获益在不同年龄、ECOG PS和EGFR突变类型中一致（HR范围0.079-0.256），男性和吸烟史患者HR范围较宽，可能与样本量小有关。

4、真实世界验证：TKI联合方案均优于单纯cCRT

真实世界队列纳入125例（中位随访32.7个月），分RT+TKI（n=31）、cCRT+TKI（n=33）和cCRT（n=61）三组。RT+TKI和cCRT+TKI的PFS均显著优于cCRT（中位NR vs 36.7个月vs 9.8个月，P<0.001），OS同样更优（NR vs NR vs 48.9个月，P<0.001）。RT+TKI与cCRT+TKI无显著差异（PFS P=0.59，OS P=0.80），提示TKI基础上加化疗未带来额外获益。

安全性分析

两组均未发生4-5级不良事件（AE），总体耐受性良好。实验组≥3级AE包括放射性食管炎1例（4.8%）、放射性肺炎1例（4.8%）和高血压2例（8.3%）；对照组≥3级AE包括放射性食管炎1例（5.9%）和中性粒细胞减少3例（15.8%）。

对照组血液学毒性显著更高：中性粒细胞减少发生率52.6% vs 16.7%（P=0.01），恶心发生率26.3% vs 0%（P=0.028），其他毒性两组相似。值得关注的是，同步阿美替尼联合放疗未增加放射性肺炎风险（全级别33.3% vs 29.4%，P=NS；≥3级4.8% vs 0%），与LAURA研究中奥希替尼巩固治疗后≥3级不良事件升高（32% vs 9%）形成对比。

生活质量方面，实验组在身体、情感和社会功能维度均显著优于对照组（P<0.05）。诱导阿美替尼后大体肿瘤体积（GTV）、临床靶体积（CTV）分别平均缩小22.13%、15.17%，肺V20平均降低20.08%，为适应性放疗创造条件。

临床启示

据我们所知，ADVANCE是首个验证免化疗方案（第三代EGFR-TKI诱导+同步放疗+巩固）治疗不可切除III期EGFR突变NSCLC的III期随机对照研究，且LAURA-like集显示出显著OS获益（P=0.03），为这一人群提供了潜在治愈新策略。

▌临床启示包括：

• 免化疗方案在保证疗效同时显著降低血液学毒性、改善生活质量，对老年或体弱患者尤为重要；

• 诱导TKI可缩小肿瘤体积实现适应性放疗；

• 真实世界数据支持在EGFR突变患者中省略化疗；

• 对照组远处转移率更高，凸显TKI对微转移的控制作用。

小结

ADVANCE研究表明，在不可切除III期EGFR突变NSCLC中，阿美替尼诱导及同步联合放疗的免化疗方案较cCRT显著延长PFS（中位34.0 vs 7.4个月，HR 0.15，P<0.001），OS呈获益趋势，LAURA-like集OS达显著差异，安全性可控、生活质量更优。真实世界队列进一步验证TKI联合方案优于单纯cCRT。该研究为EGFR突变局部晚期NSCLC确立了全新免化疗治疗范式。

参考资料：

[1] Bi N, Wang J, Jiang W, et al. Induction and concurrent aumolertinib with radiotherapy for EGFR-mutated stage III NSCLC: results of phase III ADVANCE trial and real-world validation. Signal Transduct Target Ther. 2026;11:395.

本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：书池

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